The American Journal of Human Genetics│临床研究中心马诗洋研究员提...

　　

11月14日，上海交通大学医学院临床研究中心副研究员马诗洋在国际人类遗传学顶刊之一的The American Journal of Human Genetics在线发表了题目为“Local genetic correlation via knockoffs reduces confounding due to cross-trait assortative mating”的研究论文，创新性提出LAVA-Knock这一局部遗传相关性分析方法，有效降低交叉性状选型交配的混杂影响，助力探索疾病的共享生物学机制。

局部遗传相关性分析是识别跨性状共享生物学机制（shared biology across traits）的重要工具。然而，遗传相关性分析的结果受到交叉性状选型交配（cross-trait assortative mating, xAM）的干扰，从而导致许多假阳性发现，即使在没有共享生物学机制的情况下，xAM也可能引起显著的遗传相关性估计。如何解决现有局部遗传相关性方法可能存在的潜在混杂效应（confounding effects），成为了当下关注焦点。

为突破这一问题，马诗洋研究员基于现有的遗传相关性方法LAVA，提出了LAVA-Knock，通过生成模拟数据以保留局部和长距离连锁不平衡（LD），以解决局部遗传相关性分析中的交叉性状择偶带来的混杂问题，提高识别真正局部遗传相关性的统计功效（power），从而减少由xAM引起的混杂影响（图1）。

马诗洋研究员基于交叉性状选型交配模型进行数值模拟，并对630个性状对的全基因组关联研究（GWAS）完成了数据分析，结果表明，与传统的LAVA方法相比，LAVA-Knock能极大地减少由于xAM所引起的假阳性发现（图2）。此外，她还发现局部遗传相关性的减少与交叉相关性（cross-mate phenotype correlations）之间存在显著正相关，尤其在已知具有高交叉相关性的性状对时，其局部遗传相关性的减少数量将显著多于其他性状对。该关联常见于教育与智力、教育与饮酒量、注意力缺陷多动障碍与抑郁等方面的研究并得到验证。这些结果表明，LAVA-Knock不仅可以降低由于局部LD引起的混杂影响，还可以减少由于xAM引发长距离LD所带来的错误发现。

综上所述，LAVA-Knock方法可显著消除交叉性状选型交配所带来的遗传相关性偏差，为精确定位复杂疾病的遗传多效性位点提供了新的工具，有助于探索疾病的共享生物学机制。

上海交通大学医学院临床研究中心副研究员马诗洋为该文的第一作者，哥伦比亚大学生物统计系的Iuliana Ionita-Laza教授为该文的通讯作者。