动脉粥样硬化的斑块细胞图谱可预测中风发作的风险

　　

动脉粥样硬化（atherosclerosis）是导致中风和心脏病等疾病的主要原因。胆固醇等血脂沉积在血管壁内层几十年后会形成动脉粥样硬化斑块。当斑块变得不稳定并破裂时，就会形成血凝块，并有可能完全堵塞血管或阻止血液流向大脑等其他器官。

在深入了解心血管疾病的机制、开发出更好的预防和治疗方法，尤其是推广更好的饮食和运动习惯后，心血管疾病的死亡率在过去50年内稳步下降。尽管如此，它仍然是全球范围内的主要死亡原因。

瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员近日发现，遗传特征会影响动脉粥样硬化斑块的细胞组成，随着时间的推移，这些组成将影响心血管疾病的风险。这些结果发表在《European Heart Journal》杂志上，有望改善动脉粥样硬化患者的风险评估和治疗。

领导这项研究的卡罗林斯卡医学院的Ljubica Matic称：“以前的研究表明，遗传对血液中胆固醇、其他脂类和循环免疫细胞的水平很重要，现在我们发现，遗传也会影响动脉粥样硬化患者血管中平滑肌细胞的组成。这不仅会影响斑块的形成，还会使斑块变得不稳定并导致中风。”

平滑肌细胞（SMC）是动脉壁上不可或缺的组成部分。在成人血管中，平滑肌细胞并非终末分化，而是在外源刺激下发生表型转换，达到增殖或迁移状态。在动脉粥样硬化斑块中，间充质来源的多种细胞类型发生转分化，产生多种亚表型，促进或阻止疾病进展。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究发现了动脉粥样硬化病灶中的多种间充质来源细胞群，包括各种平滑肌细胞亚表型，但它们与患者临床参数和遗传之间的关系仍不清楚。

为此，研究人员将斑块中的间充质细胞群与主要冠状动脉疾病的遗传变异相关联，并开展功能分析，以确定与疾病相关的平滑肌细胞标志物。

他们利用公开的斑块scRNA-seq数据，并结合患者的临床数据和随访信息，对BiKE样本库中颈动脉斑块的微阵列数据进行生物信息学解卷积。之后根据解卷积的细胞组分对BiKE患者进行分组。他们还开展了数量性状位点（QTL）分析。

研究人员发现，与无症状患者（尤其是女性）相比，有症状患者病灶中的巨噬细胞和周细胞比例较高，但平滑肌细胞比例较低。糖尿病的存在或他汀类药物的治疗不影响细胞组分的分布。

他们根据斑块的细胞组分将患者分为三组。“第一组是病情最严重的患者，在我们的资料中，他们通常已经发生过中风，” Ljubica Matic说。

“对于风险较低的患者，血管已经形成斑块，但不会引起中风。第三组患者介于这两种情况之间，通常伴有肾脏疾病和动脉粥样硬化。我们也有初步证据表明，同样的概念可能适用于心脏病发作。”

研究人员还在昼夜节律基因ARNTL的上游发现了几个与斑块间充质细胞组分相关的SNP。人类颈动脉平滑肌细胞中ARNTL的沉默会导致收缩标志物的表达增加和细胞增殖减少。他们认为，ARNTL是否作为平滑肌细胞增殖的调节因子，还有待进一步研究。

未来，这些有关遗传如何影响斑块细胞组成的新知识可以与诊断成像和人工智能结合使用，以便更好地评估未来中风或心脏病发作的风险，或预测对不同药物的反应。