《自然》：人类骨骼发育的第一张“蓝图”

全面了解骨骼和关节在妊娠早期是如何形成的，揭示有助于诊断和治疗未来骨骼疾病的细胞和途径。

　　

人类骨骼发育的第一张“蓝图”揭示了骨骼是如何形成的，揭示了关节炎的过程，并突出了影响头骨和骨骼生长的细胞。

来自威康桑格研究所的研究人员和合作者使用了尖端的基因组技术来识别所有参与骨骼发育早期阶段的细胞和途径。作为更广泛的人类细胞Atlas1 （HCA）项目的一部分，这一资源可用于调查当前或未来的治疗药物在怀孕期间使用是否会破坏骨骼生长。

这项研究发表在今天（11月20日）的《自然》杂志上，它清晰地展示了除了头骨顶部之外，软骨如何在整个骨骼中充当骨骼发育的支架。该团队绘制了所有对头骨形成至关重要的细胞，并研究了基因突变如何导致新生儿头骨中的软点过早融合，从而限制了发育中的大脑的生长。在未来，这些细胞可能被用作识别和治疗先天性疾病的诊断和治疗靶点。

他们还发现，在早期骨细胞中激活的某些基因可能与成年后患髋关节关节炎的风险增加有关。相比之下，他们认为早期软骨细胞中的其他基因与膝关节关节炎的风险增加有关，可能是由于它们在软骨修复中的作用。未来，进一步研究这些不同的细胞可能有助于开发针对这些疾病的新疗法。

总的来说，发育中的骨骼图谱是一个免费的资源，可以用来了解更多关于骨骼发育的信息，以及它如何影响儿童和成人中影响这些组织的条件。

这篇论文是Nature Portfolio期刊上40多篇HCA出版物中的一篇，代表了我们对人体理解的一个里程碑式的飞跃。这些高度互补的研究阐明了人类发展、健康和疾病生物学的核心方面，并导致了重要分析工具和技术的发展，所有这些都将有助于创建人类细胞图集1。

儿童的头骨在一到两岁之间完全硬化和融合。在这个发育过程之前，头骨上有一些柔软的斑点，让孩子出生后大脑继续生长。在某些情况下，这些软点过早融合，导致一种被称为颅缝闭锁的疾病，这种疾病会阻止大脑的扩张。

在英国，这通常会通过手术迅速治疗，但如果不及时治疗，它会导致颅骨压力积聚，导致学习困难、视力问题和听力损失。虽然颅缝闭锁与基因突变有关，但直到现在还不可能确定这些突变破坏了人类的哪些细胞。

骨关节炎（OA）是英国最常见的关节炎，它会导致髋关节和膝关节等关节随着时间的推移变得疼痛和僵硬。这是因为关节周围被称为软骨的保护层被破坏或磨损了。最终，在大多数情况下，必须通过大手术来更换关节，因为成年人不能长出新的细胞来修复受损的软骨。

利用新的尖端技术，桑格研究所的研究人员及其合作者在空间和单细胞水平上绘制了怀孕前三个月（受孕后5至11周）的骨骼发育图。这使他们能够描述所有的细胞，基因网络，以及在早期发育过程中与骨生长有关的相互作用，包括细胞在快速生长的组织中的位置。

单细胞图揭示了软骨细胞如何首先生长，充当骨细胞的支架，然后再生长。该团队强调了这种情况是如何发生在骨骼的所有地方，除了头骨顶部，也就是所谓的颅骨。在颅骨内，他们发现了参与颅骨发育的新型早期骨细胞。研究小组研究了与颅缝闭锁有关的基因突变是如何破坏这些早期骨细胞，导致它们过早融合的。

研究人员还发现，与髋关节炎高风险相关的基因变异与早期骨细胞发育及其下游调节因子有关，而影响膝关节关节炎风险的基因变异与软骨形成有关。

此外，研究小组还利用图谱探索了药物对骨骼发育的影响。他们列出了65种临床批准的药物，这些药物目前不建议在怀孕期间使用，并强调了这些药物可能会破坏骨骼发育的地方。通过将这些信息纳入地图集，它突出了药物对发育中的人类的影响，并且在考虑治疗方法在怀孕期间是否安全时可以提供信息。

研究报告的第一作者之一、来自威康桑格研究所的Ken To博士说：“在人类骨骼和关节发育过程中，有无数的过程协同作用，我们的研究已经描述了参与骨骼形成和颅骨融合的细胞类型和机制。”通过研究这些，我们能够提供与先天性疾病相关的DNA变异的背景，例如颅缝闭闭，预测遗传变化如何影响发育中的骨骼。最终，使用这个图谱可以帮助我们更好地了解年轻骨骼和衰老骨骼的状况。拥有这种骨形成的‘蓝图’还可以帮助我们开发出在培养皿中培养骨和软骨细胞的有效方法，这具有巨大的治疗潜力。”

来自威康桑格研究所的共同第一作者简·帕特里克·皮特博士说：“我们很高兴能够绘制出第一张人类骨骼发育的多组学地图，这在理解我们的骨骼如何生长和治疗可能影响骨骼发育的疾病方面具有巨大的潜力。”我们的多层、时间和空间分辨率的图谱使新的计算分析成为可能，我们用它来创建一个关于发育过程如何被调节的综合视图。更清楚地了解骨骼形成过程中发生的事情，以及这对骨关节炎等疾病的影响，可能有助于在未来开发新的治疗方法。”

Sarah Teichmann教授是人类细胞图谱的联合创始人，也是之前在威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）工作的资深作者，现在在剑桥大学的剑桥干细胞研究所工作。她说：“我们独特的免费骨骼图谱为软骨、骨骼和关节在妊娠早期的发育提供了新的视角，第一次详细描述了细胞和相关途径。”这个图谱结合了尖端的空间技术和基因分析，可以被全世界的研究团体使用。这个详细的骨骼发育图谱在空间和时间上与其他研究相协调，使整个人类细胞图谱计划更接近于全面了解人体在发育、健康和疾病方面发生的事情。”