Nature：人类的免疫系统早在出生前就“准备好了”

最全面的人类胸腺发育图揭示了免疫反应是如何在生命早期建立和维持的，对理解和治疗免疫缺陷、自身免疫和癌症具有重要意义。

　　

人类胸腺是训练免疫细胞抵御感染和癌症的重要器官，科学家们通过绘制人类胸腺发育的首个空间图谱，发现终身免疫的基础建立得比之前认为的要早。

来自威康桑格研究所的研究人员和他们在比利时根特大学、美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所等机构的合作者，发现了免疫细胞发育的关键差异。这种理解可以帮助科学家在体外设计免疫细胞来对抗癌症，对抗与年龄相关的免疫衰退，或预防移植排斥风险。

这项研究发表在11月20日的《自然》杂志上，是绘制人体每一种细胞类型的国际人类细胞图谱（HCA）计划的一部分。从研究胸腺样本在出生前后的变化中获得的见解可以帮助未来的研究人员产生人工胸腺，这是能够为老年人或免疫系统受损的人设计治疗性免疫细胞的第一步。

这篇论文是Nature Portfolio期刊上40多篇HCA出版物中的一篇，代表了我们对人体理解的一个里程碑式的飞跃。

免疫系统在多种T细胞（一种白细胞）的帮助下保护身体免受感染和癌症的侵害。T细胞必须首先接受训练，在不攻击人体自身健康细胞的情况下识别威胁。胸腺，一个位于胸骨后面的小器官，是关键的T细胞训练发生的地方。

当胸腺功能失调时，它会导致免疫力减弱或自身免疫性疾病，即身体错误地攻击自己，导致1型糖尿病或类风湿性关节炎等疾病。

尽管胸腺很重要，但人们对它的早期发育知之甚少，因为它主要在婴儿时期发挥独特的功能，然后随着寿命的增长逐渐退化。研究它的早期阶段可以让我们理解为什么免疫力会随着年龄的增长而减弱，使老年人更容易受到感染，对疫苗的反应也更弱。

在这项新研究中，来自威康桑格研究所的研究人员和他们的合作者利用单细胞测序和先进的空间制图技术，追踪了从受孕后11周到3岁的胸腺和T细胞的发育情况。

他们发现器官的基本结构和功能早在受孕后12周就已经建立起来，这表明早孕因素对终身免疫功能的影响可能比之前认识到的更深远。

研究小组发现了不同类型T细胞发育的关键差异——一些T细胞通过指导其他免疫细胞来帮助协调免疫反应，另一些T细胞直接攻击受感染的细胞或癌细胞。这种理解可以为新的T细胞工程疗法提供信息，选择性地增强癌症治疗的免疫力，或抑制自身免疫性疾病和移植的免疫力。

研究人员还发现了在胸腺中产生重要支持细胞的祖细胞的位置，这些细胞也模仿人体自身的环境，这样T细胞就不会对自身产生反应。这可以帮助研究人员在未来为老年人或免疫系统受损的人创造一种用于再生免疫疗法的人工胸腺。

这项研究的一个关键成就是创建了一种标准化的高分辨率空间测绘方法，称为OrganAxis，以比以往更高的分辨率比较胸腺样品在不同发育阶段的组成和结构组织。这种方法可以应用于其他随时间变化显著或个体差异很大的器官，如肝脏或肾脏。

这项研究的第一作者之一Nadav Yayon博士说：“胸腺在建立终身免疫力方面是至关重要的，但到目前为止，比较它的不同发育阶段几乎是不可能的，因为它们看起来像是完全不同的器官。”OrganAxis允许我们集成不同的空间数据集，以发现单独查看时未被注意到的隐藏属性。使用关键结构作为参考点，就像徒步旅行者使用地标导航一样，我们现在看到了早期结构是如何形成的，使我们能够随着时间的推移跟踪T细胞的训练。”

Veronika Kedlian博士是这项研究的第一作者之一，她以前在威康桑格研究所工作，现在在剑桥大学剑桥干细胞研究所工作。她说：“我们的健康胸腺发育图谱可能会带来提高免疫力的新策略，尤其是对老年人或胸腺缺陷患者。”我们已经将这一资源应用于研究与年龄相关的免疫变化和迪乔治综合征等疾病，在这种疾病中，儿童出生时胸腺功能不正常，极易受到感染。”

该研究的资深作者、人类细胞图谱的联合创始人Sarah Teichmann曾在威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）工作，现在在剑桥大学剑桥干细胞研究所（Cambridge Stem Cell Institute）工作。她说：“这张胸腺图谱是第一个单细胞分辨率和转录组宽度的人体器官完整模型。它代表了我们在人类细胞图谱中一个细胞一个细胞地理解人类生物学这一难题的关键部分。通过了解胸腺如何从早期阶段培养免疫细胞，我们对免疫缺陷和自身免疫性疾病有了更深入的了解。该图谱为开发加强或纠正免疫反应的疗法提供了一个重要的视角。”

免费提供的人类胸腺发育空间数据可通过以下门户网站进行探索：https://cellxgene.cziscience.com/collections/fc19ae6c-d7c1-4dce-b703-62c5d52061b4

 

1. 这项研究是国际人类细胞图谱（HCA）联盟的一部分，该联盟正在创建所有人类细胞的综合参考图谱，作为了解人类健康以及诊断、监测和治疗疾病的基础。HCA是一个国际合作联盟，其使命是创建所有人类细胞（生命的基本单位）的综合参考图，作为了解人类健康和诊断、监测和治疗疾病的基础。HCA社区正在制作高质量的组织、器官和系统地图集，以创建一个里程碑式的人体地图集。来自100多个国家的3500多名HCA成员正在共同努力，以实现多样化和可获取的地图集，造福全世界的人类。发现已经为从诊断到药物发现的医学应用提供了信息，人类细胞图谱将影响生物学和医疗保健的各个方面，最终引领精准医学的新时代。https://www.humancellatlas.org

2. 胸腺的发育和活动是非常独特的。出生时胸腺功能不正常的儿童缺乏T细胞，极易受到感染，例如那些患有严重免疫缺陷（如SCID）的儿童，但那些为了在手术中进入心脏而切除了健康胸腺的儿童，其免疫系统功能完好。这表明胸腺起着至关重要的作用，特别是在生命的早期，训练T细胞和建立终身免疫。在胸腺衰老过程中，胸腺中的T细胞生长区域被脂肪组织所取代，减少了T细胞的产生，导致免疫系统受到抑制。

3. 胸腺样本由纽卡斯尔大学、国立卫生研究院和比利时根特大学提供。

4. 在胸腺中，特殊的细胞帮助训练发育中的T细胞，这对我们的免疫系统至关重要。胸腺中的一些细胞模仿我们身体自身的细胞，教导T细胞什么是“正常”的，什么是不正常的，而其他细胞则充当守门人，检查T细胞是否完成了训练，准备好继续前进。这是至关重要的——如果这些细胞不能提供正确的信号，T细胞不能正确地学习，免疫系统就会错误地攻击健康组织，导致自身免疫性疾病。这些细胞在胸腺中充当“老师”，向发育中的T细胞提供各种各样的自身蛋白质。这项研究的一个重要发现是，与CD4细胞相比，注定要变成CD8细胞的T细胞在进入下一个发育阶段之前，在胸腺皮层停留的时间更长，而CD4细胞有助于调节免疫反应。CD8细胞以杀死感染细胞或癌细胞而著名。