相互碰撞的基因过程如何驱动侵袭性癌症？

芝加哥大学（University of Chicago）和加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco， UCSF）的癌症研究人员发现，某些基因的突变会导致DNA错误的积累，从而导致一种特定类型的遗传变化，这种变化被称为大串联复制（td），这种变化可能源于转录和DNA复制这两个关键细胞过程的碰撞。了解导致TDs的特定类型的DNA损伤可能为开发针对具有这些特定基因改变的癌症的治疗方法开辟新的途径。这项研究结果发表在2024年11月的《自然癌症》杂志上。

　　

在癌症研究领域，一项激动人心的新发现正在芝加哥大学和加州大学旧金山分校的实验室里酝酿。科学家们揭示了一种基因突变，这种突变会导致DNA复制过程中的错误积累，进而引发一种特殊的遗传变异——大串联复制（TDs）。这一发现可能为开发针对特定基因变异癌症的新疗法铺平道路，相关研究成果已在2024年11月的《Nature Cancer》杂志上发表。

DNA，这个遗传信息的核心，必须在细胞分裂时保持精确无误。它的稳定性依赖于DNA修复机制，这些机制能够纠正复制过程中的错误。然而，当这些修复系统出现故障时，它们可能会引入突变，导致基因组不稳定，这与癌症的发展有着密切的联系。尽管如此，这些故障的根本原因仍然是一个谜。

DNA的双螺旋结构由两条链组成，每条链都扮演着双重角色：在复制过程中作为模板，以及在转录过程中指导蛋白质的合成。通常情况下，复制和转录过程能够在同一DNA分子上和谐共存，但偶尔它们会发生冲突，导致转录和复制碰撞（TRC），这种碰撞会破坏这两个过程，给细胞带来压力。TRCs在人类癌症中的作用尚未被充分探索。

Lixing Yang博士，芝加哥大学本·梅癌症研究系的助理教授，与加州大学旧金山分校的同事们合作，致力于识别那些高水平TRCs的肿瘤，以寻找针对复制、转录和DNA损伤修复的新疗法。

通过对数千个肿瘤样本进行全基因组测序和分析，研究团队发现了多种结构变异，包括核苷酸的缺失、重复和易位。Yang博士解释说：“每个肿瘤都包含多种结构变异，这些变异通常发生在特定的亚群中，因为它们是由多种因素和细胞机制共同作用的结果。”

利用数学分解技术，研究人员能够将复杂的基因组数据简化，识别出特定突变子集背后的潜在机制。他们分析了6193个全基因组测序肿瘤的数据，发现TRCs对基因组不稳定性有着显著的影响。这些碰撞导致的肿瘤结构变化可以通过剂量不平衡来检测，即DNA链连接处拷贝数的变化。当额外的DNA链拷贝错误地修补到其他区域时，就会发生结构变异，有时这种修补发生在原始序列附近，形成串联重复。

研究显示，大TDs在上胃肠道癌症、前列腺癌以及乳腺癌和卵巢癌中尤为常见。这些大TDs与患者较差的生存率相关，并且与TP53、CDK12和SPOP基因突变高度相关。Yang博士指出：“虽然这种相关性已被知晓，但此前没有人能够证明TRCs是CDK12突变导致大量串联复制的潜在原因。”

这项研究中最令人振奋的发现之一是，具有较大TDs的癌症对某些特定药物更为敏感，如WEE1、CHK1和ATR抑制剂。这些药物为那些以高水平TDs为特征的癌症患者提供了新的治疗希望。

这项研究不仅强调了针对特定基因突变肿瘤的创新治疗策略，而且为那些患有侵袭性、难以治疗癌症的患者带来了改善预后的希望。

Transcription and DNA replication collisions lead to large tandem duplications and expose targetable therapeutic vulnerabilities in cancer