癌症等于消瘦的罪魁祸首：一个复杂回路

在小鼠中，抑制脑后区域神经元的活动可以减少癌症引起的肌肉和脂肪损失，延长寿命。

　　

癌症恶病质，或消瘦综合征，是一种灾难性的疾病，会导致癌症患者肌肉、脂肪和体重急剧和不自主地减少，同时伴有极度疲劳、厌食和贫血这种严重的压力降低了身体对治疗的反应能力，恶化了预后，大大加速了死亡。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的放射肿瘤学家Puneeth Iyengar说：“通常情况下，如果你有两个病人的疾病阶段和病理完全相同，但其中一个癌症发现了如何促进体内消耗的方法，（这个人）的寿命将是另一个人的一半。”

恶病质影响了大约50%到80%的癌症患者，是30%患者死亡的主要原因。然而，目前还缺乏有效的治疗方法。“我们对（癌症恶病质）生物学的了解还不够。这是个非常复杂的问题，”Iyengar说。

在最近发表在《Nature Communications》上的一项研究中，冷泉港实验室（CSHL）的一组研究人员阐明了导致这种情况的神经机制这些发现揭示了新的靶点，可以为改善患有这种疾病的患者的生活质量的治疗方法的发展提供信息。

癌细胞通过其分泌的分子调节周围组织和远处器官。其中一个多功能信使，白细胞介素-6 (IL-6)，是癌症恶病质的关键驱动因素。许多患有此病的患者表现出血液中细胞因子水平升高。对啮齿动物的研究表明，过量的IL-6会影响大脑控制的生理反应，比如想吃东西或发烧。然而，目前尚不清楚IL-6是否激活了大脑中的受体，从而引发了恶病质症状。

这项研究是由CSHL的癌症生物学家Tobias Janowitz和神经科学家Bo Li即兴合作开始的。Li回忆说，尽管在多次对话中，Janowitz建议合作探索大脑在恶病质中的作用，但他不确定自己能做出什么贡献；他对啮齿动物模型如何能够帮助解码涉及症状综合征的复杂生理问题持怀疑态度。然而，在观察到患有恶病质的小鼠血液中IL-6水平升高，随后出现典型的恶病质症状，如厌食症和体重急剧下降后，Li开始相信它们的潜力。

Li和团队测试的第一件事是IL-6在恶病质模型小鼠中的移动和作用。他们给健康小鼠和病毒症小鼠注射了带有分子标记的IL-6，并在三小时后检查了它们的大脑。令他们惊讶的是，在健康和病态小鼠的整个大脑中，他们发现IL-6只存在于一个区域：脑后区（AP），一个脑干结构。利用神经元活性标记物Fos，研究小组观察到IL-6注射增加了AP神经元和与AP相连的大脑区域（包括下丘脑和杏仁核区域）细胞的活性。激活的AP细胞的一个子集先前被证明在小鼠中引起恶心和癌症恶病质

为了确定癌症本身是否会增加AP神经元的活动，研究小组转向结肠癌小鼠模型。肿瘤形成后，AP中IL-6水平升高。几天后，研究小组观察到AP中活跃神经元数量增加，随后连接大脑区域的活动增加。只有在这些变化发生后才会出现恶病质。

一旦出现这种情况，它会迅速造成严重破坏；Li和他的团队注意到，一些小鼠在一天内减掉了10%的体重。为了缓解这些症状，研究人员在小鼠的头部贴上了一个微型泵，并将对抗IL-6的抗体输送到脑脊液中。这种治疗在疾病晚期和肿瘤发展之前成功地减少了恶病质症状。接受注射的小鼠比未接受注射的小鼠吃更多的食物，喝更多的水，减轻的体重更少，寿命更长。该抗体还能抑制AP及其连接区域的神经元亢进。

“最让我惊讶的是，在一个很小的大脑区域，没有那么多的神经元，在一个非常严重的条件下，我们的操作实际上可以让动物活得更久，”Li说。为了证明AP神经元驱动恶病质，研究小组使用CRISPR/dCas9系统来抑制这些细胞中IL-6受体基因Il6ra的水平，并在两周后给小鼠接种肿瘤细胞。这些小鼠不仅在AP中表现出较少的神经元活动，而且与具有正常基因水平的小鼠相比，它们也表现出较少的恶病质症状。这些结果证实，癌症中高水平的IL-6可以使AP网络进入超驱动状态，激活一系列症状，导致消瘦综合征的发展。研究小组在胰腺导管癌和刘易斯肺癌的小鼠模型中观察到同样的结果。

接下来，Li想要确定人类患者是否表现出类似的恶病质诱导的AP活性变化。他还对挖掘数据以开发更好、更具体的治疗方法感兴趣。

“人们觉得治愈恶病质几乎是没有希望的。但是，如果我们甚至可以减少恶病质症状，这将使患者有机会接受癌症的标准治疗，并有更好的生存机会。”