新CAR T细胞疗法有望对抗侵袭性HER2+乳腺癌

　　

三分之一的HER2阳性（HER2+）肿瘤表达P95HER2蛋白，这与一种预后较差的侵袭性乳腺癌有关。Vall d’hebron肿瘤研究所（VHIO）生长因子组的研究人员与巴塞罗那del Mar医院研究所（HMRI）癌症研究计划的研究人员合作，开发了一种新的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，可以对表达p95HER2的细胞产生有效的抗肿瘤反应。

这种新方法由T细胞组成，T细胞经过工程改造，表达针对p95HER2的CAR，并分泌特异性识别肿瘤细胞的TECH2Me双特异性抗体。此外，这种双特异性抗体激活肿瘤微环境（TME）内的免疫细胞。这种新的治疗策略已经在表达HER2+ p95HER2的实体瘤患者源性模型中进行了评估。

今天发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的这项研究的临床前研究结果显示，在HER2+肿瘤的一个亚群中，该药物具有安全性以及完全和持久的抗肿瘤反应。基于这些有希望的结果，一项首次人体i期临床试验目前正在批准过程中，以评估这种新疗法在HER2过表达肿瘤患者中的应用。

Asociación Española Contra el Cáncer - AECC（西班牙抗癌协会）通过AUSONIA公司自2019年以来一直支持这项研究，作为一个项目的一部分，该项目专注于开发针对HER2阳性乳腺癌的新治疗策略，该项目由ICREA研究教授、VHIO生长因子组负责人、HMRI主任和本研究的通讯作者Joaquín Arribas协调。Arribas的实验室自2007年以来一直接受乳腺癌研究基金会（BCRF）的资助。

CAR T细胞疗法：迅速发展成为癌症治疗的新支柱

CAR T细胞疗法是一种过继细胞转移，包括对患者的t细胞淋巴细胞进行基因改造，使其成为CAR T细胞。这些细胞在实验室中生长和繁殖，然后被重新引入患者的血液中，以识别和攻击特定的癌细胞。

“这种先进的细胞疗法在各种血液病中显示出显著的疗效。尽管取得了成功，CAR T细胞疗法在治疗实体肿瘤方面仍面临挑战，”Joaquín Arribas说。

肿瘤由HER2过表达驱动

正常情况下，HER2在上皮细胞增殖、存活和分化中起着至关重要的作用。HER2过表达与肿瘤的侵袭性生长、较差的预后以及对一些常规疗法的反应降低有关，使其成为癌症治疗的高度敏感靶点。HER2在大约4%的肿瘤和大约15%的乳腺癌中过度表达和基因扩增，其中三分之一的乳腺癌也表达p95HER2，这是HER2受体的一种改变形式，与更具侵袭性的疾病相关。

HER2可以说是癌症治疗发展中最具针对性的受体，特别是在乳腺癌或胃癌中。虽然已经开发了几种不同的疗法来治疗HER2阳性肿瘤，但许多患有这些癌症的人，以及多达三分之一的晚期her2阳性乳腺癌患者，对这些治疗没有反应，”Arribas观察到。

作为Fundación BBVA CAIMI计划的一部分，由VHIO生长因子小组领导的研究专注于推进旨在释放和增强免疫系统对抗HER2驱动肿瘤的新疗法。

p95HER2肿瘤特异性抗原

近年来，Arribas和他的团队已经产生了一种针对p95HER2的抗体。通过使用特异性抗体，研究人员发现，与HER2不同，这种蛋白是一种真正的肿瘤特异性抗原，在正常组织中不表达。他们还开发了第二代CAR T细胞疗法，都是针对p95HER2。为了提高这些CAR - T细胞的功效，他们还对这些CART细胞进行了改造，使其分泌针对过表达HER2的双特异性抗体。虽然这两种方法在HER2+乳腺癌细胞系中都表现出了有效性和安全性，但它们在动物模型中未能实现持久的反应。

CAR-T等细胞疗法在实体瘤中的发展需要新的策略来进一步增强患者对癌症的免疫反应。我们决定产生一种最先进的CAR-T，装载额外的治疗成分，可以有效，持久，安全地增强抗肿瘤免疫反应，”Macarena Román说，他是VHIO生长因子组的博士后研究员，也是本研究的第一作者。

下一代CAR-T

研究人员将p95HER2受体和CAR-T激活剂加载到CAR-T中，并评估这种CAR-T是否能够分泌TECH2Me小双特异性BiTE®抗体，该抗体的亲和力因HER2的过度表达而减弱，以避免在HER2水平正常的健康细胞中产生毒性，同时激活所有类型的T细胞，包括CAR-T细胞和TME中存在的其他免疫细胞。

“通过体外和体内模型，我们观察到这种新的CAR-T实现了安全、完整和持久的反应。使用患者来源的表达HER2+ p95HER2的乳腺癌异种移植模型，我们发现在大多数小鼠中，相当大的肿瘤会缩小，直到完全消失。这些老鼠活了几个月，没有观察到它们的生活质量受到影响，”Román补充说。

“我们已经看到了非常有希望的反应，但这些临床前研究结果当然需要在1期临床试验中进行验证，以首先确认这种方法的安全性，并需要进一步的调查来证实疗效数据。VHIO已经获得了资金，并提交了启动临床研究的申请，以评估这种下一代CAR-T疗法在患者中的安全性。”Arribas总结道。

在成功完成申请程序后，这项试验预计将于明年展开。在AECC和Carlos III - ISCIII （Carlos III健康研究所）的支持下，本研究纳入了15例HER2驱动的肿瘤患者，这些患者已经用尽了所有可用的治疗方案。这种治疗方法的进一步评估和发展可能是一种有希望的策略，可以改善一部分HER2+肿瘤患者的预后。

这项工作是欧洲免疫成像联盟的一部分。在创新药物倡议2联合事业、欧盟“地平线2020”研究和创新计划以及EFPIA的支持下，它由来自9个国家的21个关键利益攸关方组成，包括VHIO。该项目的总体目标是开发一种新的非侵入性成像策略，用于评估肿瘤和炎症疾病、动物模型和患者的免疫细胞激活和动力学。