Cell子刊：细胞能像大脑一样“学习”吗？

研究人员解释了单个细胞如何能够进行基本形式的学习，这些学习以前被认为是有大脑的生物所独有的。通过数学模拟，他们证明细胞可以通过简单的分子电路来调整对重复刺激的反应，这可能是一种细胞“记忆”，有效地帮助细胞“记住”和“学习”经验。这些发现可能代表了我们对生命基本单位的看法的重要转变。如果单个细胞能够“记忆”，它也可以帮助解释癌细胞如何对化疗产生耐药性，或者细菌如何对抗生素产生耐药性。

　　

根据巴塞罗那基因组调控中心（CRG）和波士顿哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究的发现，单个细胞似乎具有学习能力，这种行为曾被认为是拥有大脑和复杂神经系统的动物所独有的。

今天发表在《当代生物学》杂志上的这一发现，可能代表了我们对生命基本单位的看法的重要转变。

哈佛医学院系统生物学副教授、该研究的合著者杰里米·古纳瓦德纳（Jeremy Gunawardena）说：“细胞不是遵循预先编程的遗传指令，而是被提升为具有基于从环境中学习的非常基本的决策形式的实体。”

这项研究着眼于习惯化，即生物体逐渐停止对重复刺激做出反应的过程。这就是为什么人们不再注意时钟的滴答声，或者不再被闪烁的灯光分心。这种最低级的学习形式已经在具有复杂神经系统的动物身上得到了广泛的研究。

像习惯化这样的学习行为是否存在于细胞尺度上是一个充满争议的问题。20世纪早期，对单细胞纤毛虫Stentor roeselii的实验首次揭示了类似学习的行为，但这些研究在当时被忽视和驳回。在20世纪70年代和80年代，在其他纤毛虫身上发现了习惯化的迹象，现代实验继续为这一理论增加了进一步的重量。

“这些生物与有大脑的动物是如此不同。学习意味着它们使用内部分子网络，以某种方式执行类似于大脑神经元网络的功能。没有人知道它们是如何做到这一点的，所以我们认为这是一个需要探索的问题，”该研究的合著者、巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究员罗莎·马丁内斯说。

细胞依靠生物化学反应来处理信息。例如，从蛋白质表面添加或移除磷酸标签会导致蛋白质开启或关闭。为了追踪细胞如何处理信息，研究人员使用基于数学方程的计算机模拟来监测这些反应并解码细胞的“语言”，而不是在实验室培养皿中处理细胞。这使他们能够看到当反复暴露于相同的刺激中时，细胞内的分子相互作用是如何变化的。

具体来说，这项研究着眼于两种常见的分子回路——负反馈回路和非相干前馈回路。在负反馈中，一个过程的输出抑制了它自己的生产，就像恒温器在房间达到一定温度时关闭加热器一样。在非相干前馈回路中，一个信号同时激活一个过程和它的抑制剂，就像一个带有计时器的运动激活灯。检测到运动后，灯在一段时间后自动关闭。

模拟表明，细胞使用至少两种分子回路的组合来调整它们对刺激的反应，并重现在更复杂的生命形式中看到的所有习惯化的标志性特征。其中一个关键发现是分子电路的行为需要“时间尺度分离”，其中一些反应发生得比其他反应快得多。

马丁内斯博士解释说：“我们认为这可能是细胞水平上的一种‘记忆’，使细胞既能立即做出反应，又能影响未来的反应。”

这一发现也可能阐明神经科学家和认知研究者之间长期存在的争论。多年来，这两个小组对习惯强度与刺激频率或强度的关系有着不同的看法。神经科学家关注可观察到的行为，注意到生物体在更频繁或更弱的刺激下表现出更强的习惯化。

然而，认知科学家坚持在习惯发生后对内部变化和记忆形成的存在进行测试。当遵循他们的方法时，习惯化似乎对频率较低或强度较大的刺激更强。

研究表明，模型的行为符合这两种观点。在习惯化过程中，刺激越频繁或强度越低，反应就会越弱，但在习惯化之后，对共同刺激的反应也会更强。

“神经科学家和认知科学家一直在研究过程，基本上是同一枚硬币的两面，”Gunawardena说。“我们相信，单细胞可以成为研究学习基础的有力工具。”

这项研究加深了我们对学习和记忆在生命最基本层面上是如何运作的理解。如果单个细胞能够“记忆”，它也可以帮助解释癌细胞如何对化疗产生耐药性，或者细菌如何对抗生素产生耐药性——细胞似乎从环境中“学习”的情况。

然而，这些预测需要用现实世界的生物学数据来证实。这项研究使用数学模型来探索细胞学习的概念，因为这让他们能够快速测试许多不同的场景，看看哪些场景值得在实际实验中进一步研究。

这项工作可以为实验科学家现在设计实验室实验和测试这些预测奠定基础。

“计算生物学的目标是让生命像计算机一样可编程，但实验室实验可能既昂贵又耗时，”马丁内斯博士说，他在巴塞罗那合作博物馆工作，这是CRG和巴塞罗那EMBL的联合倡议，专门用于推进基于数学建模的研究，以解决生物学中的重大问题。

她补充说：“我们的方法可以帮助我们优先考虑哪些实验最有可能产生有价值的结果，节省时间和资源，并带来新的突破。”“我们认为它对解决许多其他基本问题也很有用。”