神经回路设计师在脊髓发育中发挥了意想不到的作用

长期以来，netrin1蛋白一直被认为是神经回路的强大建筑师，它在早期发育过程中对脊髓的组织起着完全出乎意料的作用。

　　

Netrin1是一种在胚胎发育过程中具有轴突引导活性的蛋白。网蛋白家族已被证明在发育和生理过程中发挥许多重要作用，而不是轴突引导。Netrin1参与癌症、糖尿病和炎症性肠病的进展。它还指导器官系统的细胞分化。然而，netrin1在体内发育的神经系统中指导细胞命运的作用尚未被描述。现在，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的科学家们发现了netrin1在组织发育中的脊髓中的一个意想不到的作用。

他们的研究结果发表在《Cell Reports》上，题为“Netrin1通过调节Bmp信号形成脊髓背侧的模式”，这可能会重塑我们对胚胎发育过程中复杂脊髓回路是如何建立的理解。

“这是一个关于科学好奇心的故事——发现一些奇怪的事情，并试图理解为什么会发生，”大卫·格芬医学院的神经生物学教授，加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心的成员，通讯作者Samantha Butler博士说。“我们发现，长期以来一直被认为是神经回路强大建筑师的netrin1，在早期发育过程中对脊髓的组织起着完全出乎意料的作用。”

背脊髓是处理触觉和疼痛等感觉输入的地方，其发育的特点是精确的区隔和组织。为了让这些感觉过程发挥作用，特定的神经元必须在精心定义的区域形成。这种活动是由BMP信号调控的，只发生在脊髓背侧的边界内。

BMP信号必须小心控制，以确保它们不会扩散到脊柱的其他区域。Butler和她的团队发现，关键的边界守卫者是netrin1。

Butler实验室的研究生、该研究的第一作者Sandy Alvarez说：“BMP和netrin1等信号分子的区域特异性对神经网络的形成和功能至关重要。如果没有netrin1的调控，我们可能会看到一个混乱的神经网络，这可能会影响轴突到达目标的方式，甚至是是否到达目标。”

通过设置BMP信号的边界，netrin1在确保感觉神经元在背侧区域远离腹侧区域的运动和中间神经元的发育中起着关键作用。

然而，Butler的研究表明，netrin1的作用更像是一个粘着的表面，直接引导轴突沿着路径生长，而不是作为一个遥远的线索。这一发现促使Butler的团队进一步探索。在用鸡和鼠胚胎以及鼠胚胎干细胞进行的功能获得实验中，他们将一种可追踪的netrin1基因引入发育中的脊髓，观察由此产生的变化。

研究人员发现轴突消失了。Alvarez说：“我们知道BMP在胚胎发育过程中对脊髓背侧的形成起着关键作用，但实际上没有关于netrin1和BMP信号之间相互作用的科学文献。我意识到，在我们的动物模型中，我观察到的是netrin1对BMP活性的抑制。”

该团队在动物模型中结合了遗传方法，证明了操纵netrin1水平特异性地改变了脊髓背侧某些神经细胞的模式。当netrin1水平升高时，某些背神经细胞群消失；当netrin1被移除时，这些种群扩大了。

进一步的生物信息学分析有助于确定发生这种情况的原因：研究人员发现netrin1通过控制RNA翻译间接抑制BMP活性。

Butler说：“Netrin1是我研究过的最强大的神经回路架构师。我们的下一个努力将是了解如何利用netrin1来重建神经损伤或脊髓损伤患者的神经回路。”

这一发现可能会对脊髓发育产生影响。Netrin1和BMP也在身体的其他器官中表达，在这些器官中精确的细胞模式是至关重要的。

“我们的研究结果表明，有必要重新评估netrin1和BMP在其他系统中的相互作用，”Alvarez说。“这可以让我们了解某些细胞类型的癌症或与BMP和netrin1有关的发育中断。”