压力会以多种方式扭曲恐惧记忆

两项新的研究表明，扩大恐惧记忆的范围或将其与中性记忆联系起来，可以塑造小鼠的恐惧反应。

　　

恐惧记忆是有目的的：野外的老鼠学会了害怕脚步声，这有助于它避开捕食者。但在某些情况下，这些恐惧记忆也会用恐惧来影响中性记忆，导致适应不良行为。例如，一只老鼠或一个人可能学会害怕某些应该是安全的刺激。

根据两项针对小鼠的新研究（一项发表于今天，另一项发表于上周），当现有的恐惧记忆扩大时，这种转变就会发生——要么是通过将不合适的神经元招募到包含它的细胞群中，要么是通过与先前的中性记忆联系起来。

记忆通过一种被称为记忆印痕的神经元集合体现在大脑中，当动物形成新的记忆或稍后回忆起它时，这些神经元就会被激活。这些组合曾经被认为是“稳定和永久的”。但是新的发现揭示了在恐惧和压力的时候，记忆是如何变得具有延展性的——要么是记忆被重新激活，要么是编码记忆的神经元扩张。西奈山伊坎医学院神经科学副教授丹尼斯·蔡（Denise Cai）表示，这挑战了以前的教条。“我们已经了解到，这些记忆组合实际上是非常动态的。”

恐惧

先前的研究表明，当小鼠反复经历足部电击伴随着特定的音调时，它们会在听到这种音调后在恐惧中僵住不动。如果这些动物在进行这项任务之前被限制30分钟——这是一种会给它们带来压力的经历——它们也会对不同的音调做出反应：僵住不动，这表明恐惧记忆已经被扩展到其他刺激上。

这种压力反应——以及相应的皮质醇增加——尤其可以增强记忆力。根据3月份发表的一项研究，当小鼠经历极端压力时，某些神经元会改变它们用来交流的神经递质，从而导致普遍的恐惧。刚刚发表的新研究证实，在条件性恐惧任务前受到限制的小鼠比没有受到限制的小鼠有更高水平的应激激素皮质酮。而在任务开始前全身注射皮质醇的小鼠，负责恐惧记忆的外侧杏仁核印痕集合（用c-FOS和荧光标记进行可视化观察）出现了扩张。但领导这项研究的病童医院资深科学家希娜·乔斯林（Sheena Josselyn）说，记忆印迹究竟是如何变大的还不清楚。

先前的研究表明，恐惧印记整合了记忆形成时最活跃的神经元。这种精确度部分要归功于小清蛋白阳性的抑制性中间神经元（parvalbumin-positive inhibitory interneurons），它就像俱乐部里的保镖筛选人一样，排除了弱活性神经元，并限制了印痕的大小。

然而，乔斯林和她的同事们发现，皮质醇的增加会扰乱这种筛选过程。纤维光度法和电生理实验显示，皮质醇会提高内源性大麻素的水平，内源性大麻素作用于抑制性神经元的内源性大麻素受体，并抑制其活性。随着这种对神经元排斥的“刹车”的释放，更多的集合神经元被激活，从而整合到记忆中。研究小组今天在《Cell》杂志上发表了这一发现。

耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）精神病学助理教授伊丽莎白·戈德法布（Elizabeth Goldfarb）没有参与这项研究，她说：“压力有一种非常强大的能力，它可以通过将之前出现的中性经历拉入相同的神经表征，或者在离线期间更刺激它们，来回顾和改变记忆。”经历这种印痕扩张的小鼠无法区分安全刺激物和危险刺激物。“这是一种非常直观的方式，可以理解为什么这些记忆似乎延伸到不适当的情况。”

厌恶

第二项使用钙成像技术的研究表明，负面体验也可以改变几天前形成的记忆组合。当小鼠学会将一个特定的环境比如一个特定的盒子，与脚电击联系在一起时，当它们再次被引入这个环境时，它们就会僵住不动。之后，在休息期间，相关的神经元集合重新激活，以帮助巩固学习后的记忆。

蔡和她的同事上周在《Nature》杂志上报道说，当小鼠对另一个盒子形成中性记忆时，后来的厌恶经历可以共同激活潜藏在无害记忆和威胁记忆下面的海马体集合，将两种记忆联系在一起。当这种情况发生时，小鼠开始在之前的“安全”盒子里也会僵住不动：研究小组发现，共同激活将恐惧反应转移到之前“安全”的环境中。

“这令人印象深刻，”内梅亨大学（Radboud University）医学神经科学副教授马洛斯·亨肯斯（Marloes henkens）说，他没有参与这项研究。“（这些记忆）是相互关联的，所以小鼠也会害怕这种中性的环境。”

这种记忆联系发生在小鼠静止但不睡觉的时候；蔡和她的同事们发现，醒着的老鼠比睡着的老鼠表现出更多的两种记忆的共同再激活。这是令人惊讶的，因为这种离线再激活通常被认为发生在睡眠中，蔡说，安静的休息可能会让动物在厌恶事件发生后反思以前的经历，这可能会将记忆联系在一起。

蔡和乔斯林都对了解这些扩大记忆的机制是否也适用于其他大脑区域和记忆形式感兴趣。先前的一项研究发现，类似的抑制神经元的抑制和印痕的扩大是幼年小鼠缺乏特定情景记忆的原因。乔斯林说，这可能代表了记忆如何被修改的一种通用工具。

蔡和她的同事们发现，积极的记忆也可以跨越时间联系起来。研究小组报告说，注射了可卡因（一种强烈的奖励刺激）的小鼠，将这一经历与中性记忆追溯联系起来。蔡说，他们现在正在努力确定这一过程是否也通过共同再激活机制发生。有可能记忆是以这种方式定期更新的。每一次独特的新经历都可能“改变记忆编码、存储或检索的机制”。