NEJM：显著减肥、减重，控血糖的新药

替尔泊肽在肥胖和前驱糖尿病患者的减肥和预防糖尿病进展方面显示出前景，具有持久的益处和可控的副作用。

　　

一项长期研究揭示了替尔泊肽（tirzepatide ）不仅能减肥，还能降低糖尿病前期患者患糖尿病的风险，这突显了肥胖症和糖尿病治疗的重大进展。

在《New England Journal of Medicine》上发表的一项3期随机对照试验中，研究人员调查了替尔泊肽对肥胖和前驱糖尿病患者减肥和糖尿病预防的影响。他们发现，与安慰剂相比，从长期来看，替尔泊肽能显著减轻体重，并显著减少2型糖尿病（T2D）的进展，主要是轻度至中度的胃肠道副作用，主要发生在最初的剂量增加阶段。

背景

双受体激动作用：替尔泊肽作为GLP-1和GIP受体的双激动剂的独特作用可能提供协同作用，增强其作用功效比单独使用GLP-1激动剂更能降低高血糖。

影响全球近10亿人的肥胖与前驱糖尿病密切相关，后者使患糖尿病的终生风险提高了70%。肥胖是一种慢性神经内分泌疾病，它会加剧胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍，从而加剧糖尿病的进展。

早期的方法侧重于通过改变生活方式、药物治疗或减肥手术来延缓糖尿病的发病。较新的药物治疗方法，如替尔泊肽（tizepatide），既针对肥胖，也针对血糖异常水平，显示出有希望的效果。

tizepatide是一种双重葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）受体激动剂，已知可改善胰岛素敏感性，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，潜在地改善代谢平衡。

美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已经批准替尔泊肽用于减肥和血糖控制。

在SURMOUNT-1试验中，15毫克的剂量帮助参与者在72周内减轻了20%以上的体重，糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低。在这篇文章中，研究人员报告了替尔泊肽对肥胖和基线前驱糖尿病患者的三年安全性和有效性结果。

关于研究

SURMOUNT-1试验是一项大型的三期、双盲、国际、随机、安慰剂对照研究，评估替尔泊肽对肥胖患者的安全性和有效性，重点是糖尿病前期患者。共有1032名参与者随机接受替尔泊肽或安慰剂治疗176周，随后是17周的停药期。总的研究时间为193周。

符合条件的参与者身体质量指数至少为30 kg/m2（或至少27 kg/m2与肥胖相关的条件），并被确认患有前驱糖尿病。参与者被随机分配接受5毫克（n = 247）、10毫克（n = 262）或15毫克（n = 253）剂量的替尔泊肽，或安慰剂（n = 270），每周皮下注射。

所有小组还接受了生活方式干预，包括饮食咨询和每周150分钟的体育锻炼目标。约65.6%的参与者完成了研究，64.1%的参与者坚持了治疗或安慰剂方案。

分析的主要结果是到第176周体重变化百分比和糖尿病发病预防，随访至第193周。定期评估血糖状态、血压、血脂水平和生活质量。

安全性评估包括监测不良事件，并参考先前72周的结果。统计方法包括意向分析、治疗方案及疗效评估、事后中介分析和敏感性分析。

结果与讨论

心脏代谢健康指标：除了降低体重和糖尿病风险外，替尔泊肽的使用还改善了一些心脏代谢指标，包括腰围、血压和脂质水平，这表明了替尔泊肽对更广泛的代谢健康益处的潜力。

根据这项研究，替尔泊肽显著降低体重和进展为T2D的风险。在第176周，替尔泊肽导致5毫克剂量的平均体重减轻12.3%，10毫克剂量的平均体重减轻18.7%，15毫克剂量的平均体重减轻19.7%，而安慰剂组的平均体重减轻1.3%。

替泽帕肽也显著降低了T2D的发病，治疗组中只有1.3%的参与者发生T2D，而安慰剂组为13.3%（风险比= 0.07,P < 0.001）。

接受替尔泊肽治疗的参与者也有更高的恢复正常血糖水平的比率，在第176周，服用5毫克剂量的参与者中有89.9%的人达到了正常血糖水平，而安慰剂参与者的这一比例为58.9%。

此外，研究发现，减肥有助于预防糖尿病，其中38.9%至55.2%的糖尿病风险降低是通过减肥介导的。

在17周的非治疗期随访期间，替尔泊肽组观察到体重反弹，估计平均反弹7%；然而，T2D的风险仍显著低于安慰剂组（P < 0.001）。

替尔泊肽还改善了其他心脏代谢危险因素，包括腰围、血压和血脂水平，并提高了生活质量指标，如SF-36和IWQOL-Lite量表得分较高所示。

不良反应主要发生在胃肠道，包括恶心、便秘和腹泻。替尔泊肽组有135名受试者报告了严重不良事件，安慰剂组有32名受试者报告了严重不良事件，包括死亡、胰腺炎、胆石症和胆囊炎。

该试验持续时间长，样本量大，糖尿病前期标准严格，采用美国糖尿病协会标准对糖尿病发病进行严格评估，这些都加强了该试验的优势。然而，该试验受到参与者流失的限制，特别是安慰剂组，这可能受到研究72周初级阶段设计的影响。

结论

总之，该试验表明，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗可以导致持续的体重减轻，并显著降低进展为T2D的风险。该研究强调了替尔泊肽作为预防肥胖和糖尿病前期个体T2D的有效长期治疗的潜力。