两篇《Nature Genetics》探秘如何利用活体大脑研究阿尔茨海默病

　　

许多基因都与阿尔茨海默病的发展有关。具体来说，这些基因如何影响神经退化的进展仍然是一个黑盒子，部分原因是对活体患者大脑进行分子细节检查的挑战。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一组研究人员利用从活着的患者身上收集的脑脊液（CSF），首次将疾病相关蛋白质和基因联系起来，以确定与阿尔茨海默氏症的发生和发展有关的特定细胞途径。因为这些蛋白质是从脑脊液中收集的，所以它们是大脑活动的一个很好的代表，其中一些可能是治疗的潜在目标。

研究结果发表在《Nature Genetics》杂志上。

使用患者脑脊液是这类研究的一个进步，可能是获得相关样本的最佳方式，有助于绘制蛋白质活性的群集，即蛋白质组，芭芭拉·伯顿和鲁本·莫里斯三世精神病学教授，华盛顿大学医学院神经基因组学和信息学中心主任Carlos Cruchaga博士说：“我们的目标是确定风险相关和保护性基因，并确定它们所起的因果作用。要做到这一点，我们需要研究人类数据。这就是为什么我们决定对脑脊液进行大规模的蛋白质组学研究，因为我们知道脑脊液很好地代表了这种疾病的病理。”

Cruchaga解释说，类似的研究依赖于死后收集的脑组织，因此只能提供有关老年痴呆症晚期的信息。其他研究关注的是血浆，它并不是受疾病影响的组织所特有的。

在过去15年对阿尔茨海默病的研究中，科学家们已经将已知与这种疾病相关的基因组区域数量从10个增加到近80个。然而，了解与疾病相关的基因或DNA区域只是第一步。将一个人的蛋白质组谱——也就是哪些蛋白质是活跃的，活跃到什么程度——与他们的遗传密码联系起来，可以建立一个关于大脑细胞活动的整体观点。通过比较阿尔茨海默病患者和非阿尔茨海默病患者的脑脊液样本，研究人员可以确定哪些细胞通路功能失调。

Cruchaga说：“有时，在已知与阿尔茨海默氏症相关的DNA区域内，有许多基因，我们不知道是哪些基因导致了这种疾病。通过将蛋白质添加到分析中，我们可以确定驱动这种关联的基因，确定它们所处的分子途径，并确定新的蛋白质与蛋白质之间的相互作用，否则这是不可能的。”

Cruchaga和他的合作者通过位于华盛顿大学医学院的Knight-ADRC和显性遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN），以及他们的合作者的其他研究，获得了丰富的信息数据库。这些研究还能够提供3506个人的遗传信息和脑脊液样本，包括健康的捐赠者和阿尔茨海默病患者。

研究小组将脑脊液样本的蛋白质组学数据与现有的研究进行了交叉比对，这些研究已经确定了与阿尔茨海默氏症相关的基因组区域。从这个过程中，他们缩小了脑脊液蛋白质组图谱中6361种蛋白质中的1883种。研究人员使用了三种不同的已建立的统计分析，这些分析可以高可信度地识别导致该疾病的生物途径的一部分基因和蛋白质。通过这项技术，他们确定了38种蛋白质可能在阿尔茨海默病的进展中有因果关系；其中15个可以被药物靶向。

Cruchaga说：“这项分析的新颖之处在于，我们已经确定了可以改变风险的蛋白质。所以现在我们有了因果步骤，我们可以确定这些步骤在大脑中的作用。”

这项研究对理解和开发阿尔茨海默氏症的治疗方法具有直接意义，但Cruchaga说，他相信脑脊液蛋白质组学可能会为许多神经系统疾病提供宝贵的信息，从帕金森病到精神分裂症。

“这就是这种方法的强大之处——一旦你有了基因变异图谱和蛋白质水平图谱，你就可以将其应用于任何疾病。”

蛋白质并不是解开脑脊液中这些状况的唯一关键。Cruchaga还在研究代谢物的潜力，代谢物是细胞在分解其他化合物时释放的物质，是它们在脑脊液中发现的常规过程的一部分。在另一篇同样发表在《Nature Genetics》上的论文中，他和他的合作者展示了这种方法的前景，并报告了特定代谢物与帕金森病、糖尿病和痴呆等疾病之间的联系。