Science：首次发现谷氨酰胺代谢开关是红细胞发育的关键

近日，美国圣裘德儿童医院的科学家们首次发现了谷氨酰胺代谢与红细胞成熟之间的关联。研究表明，调节谷氨酰胺代谢有望治疗常见的红细胞疾病。

　　

造血干细胞经过不同的阶段发育为完全成熟的红细胞。这一基本的生物过程是由一系列复杂的代谢过程决定的。在镰状细胞病和β-地中海贫血等血液疾病中，这些过程往往失调。

近日，美国圣裘德儿童医院的科学家们首次发现了谷氨酰胺在这一过程中的作用。研究表明，调节谷氨酰胺代谢有望治疗常见的红细胞疾病。同时，谷氨酰胺的丰度可以作为评估疗效的工具。

这篇题为“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”的论文于11月15日发表在《Science》杂志上。

红细胞是由自我更新的造血干细胞（HSC）生成的。尽管红细胞占成人细胞总数的84%，但其代谢功能却是独一无二的。

共同通讯作者、圣裘德儿童医院病理学系徐剑（Jian Xu）教授称：“成熟的红细胞没有线粒体等细胞器。这就提出了一个重要问题，即成熟的红细胞如何处理代谢需求，以形成如此巨大的生物量。”

徐剑团队与肿瘤学系的倪敏（Min Ni）团队合作，着手了解调节正常红细胞成熟的代谢过程，以及这一过程在各种疾病中如何改变。他们系统分析了每个红细胞成熟阶段的代谢变化。

研究人员注意到谷氨酰胺的一个惊人变化。“干细胞通常会分解谷氨酰胺，以满足各种代谢需求，”徐剑指出。“不过，这一过程在后期分化过程中完全逆转。细胞停止分解谷氨酰胺，并开始合成谷氨酰胺。”

谷氨酰胺合成酶是清除毒素的关键

在血细胞的早期成熟过程中，谷氨酰胺作为一种能量来源被分解。然而，研究人员发现，这个剧本在发育的后期阶段反转。众所周知，红细胞中的血红蛋白负责运输氧气，而血红素是血红蛋白中的主要成分。

红细胞的成熟依赖于血红素的生成，但如果不清除铵离子（血红素生成的副产物），就会造成氧化应激。他们发现，红细胞开始产生谷氨酰胺合成酶，通过将谷氨酸与铵离子结合生成谷氨酰胺来促进铵离子的清除。

这项工作对β-地中海贫血等红细胞疾病的治疗有潜在影响，因为治疗这些疾病的药物与红细胞成熟度的改善有关。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，因此去除它是致命的。

通过谷氨酰胺合成酶的条件性失活，研究人员确定了谷氨酰胺代谢紊乱与红细胞疾病之间的直接关联。“我们发现，在各种红细胞疾病中，这一过程都被破坏，”徐剑说。“它产生的代谢表型与谷氨酰胺合成酶缺乏症类似，其特征是谷氨酸和铵离子水平升高，谷氨酰胺水平降低。”

谷氨酰胺与血液疾病之间的关联

研究人员发现，谷氨酰胺合成酶氧化导致其活性受损。通过增加这种蛋白质的表达，他们恢复了酶的活性，以治疗这些疾病。目前，β-地中海贫血症患者可以用药物luspatercept来治疗，然而，这种药物是如何起作用的还不完全清楚。

通过与其他科学家合作，研究人员在与luspatercept相关的研究中发现谷氨酰胺与谷氨酸比值增加，表明这种药物可能通过恢复谷氨酰胺水平来发挥作用。

L-谷氨酰胺也被用来缓解镰状细胞病的症状，但这种药物如何发挥作用也同样存在争议。研究结果表明，L-谷氨酰胺补充剂的疗效很可能是修复谷氨酰胺合成酶的破坏。

“通过补充谷氨酰胺，你为红细胞提供了额外的谷氨酰胺，以满足各种需求，”徐剑解释说。“这也许可以解释为什么L-谷氨酰胺对镰状细胞病患者有益；这也是我们正在积极研究的问题。”

除了对治疗红细胞疾病有直接影响之外，这项研究还表明，谷氨酰胺与谷氨酸比值等代谢特征可以作为其他多种疾病的生物标志物。