大脑的看门人：识别A型GABA受体信号传导和组装的隐藏机制

　　

大脑中的信息处理依赖于神经元微电路中兴奋与抑制之间的精确平衡。这种平衡的微妙调整在治疗精神疾病中起着关键作用，例如，轻微增强抑制作用可以减轻焦虑症状或控制癫痫发作，而在全身麻醉中，增强抑制作用则可诱发无意识。这些治疗的一个共同点在于，它们通过调节A型γ-氨基丁酸受体（GABA_ARs）来控制抑制基调。尽管GABA_ARs的研究已取得显著进展，但对这些受体何时、何地以及如何产生，以及它们的分子结构如何决定多种功能，我们仍知之甚少。新近的研究不仅揭示了GABA_ARs的原子级结构，还发现了受体亚型的多样性，为理解神经系统的运作和改进治疗方法提供了新见解。

GABA_ARs是由19个不同亚基组成的同质或异质五聚体配体门控离子通道，主要参与神经元间的信号传递。当信号接收神经元上的GABA_ARs与GABA结合时，通道对氯离子变得可渗透，导致接收神经元活动减弱，即被抑制。低温电子显微镜（cryo-EM）技术的发展为理解小分子调节剂如何在离子通道中协调运动提供了机制上的见解，但直到最近，科学家们才利用cryo-EM技术达到了原子分辨率，揭示了GABA_ARs的详细结构。

通过结合新的显微镜硬件和图像处理软件，研究人员确定了GABA_ARs的原子分辨率结构，这使得他们能够可视化分子中最有序部分的氢原子，识别跨膜区域结合的脂质，并提供配体结合口袋的详细说明，包括有序的水分子，这对于基于结构的药物设计至关重要。

然而，现有的结构并不足以解释GABA_ARs的显著多样性功能，这些功能包括抗焦虑、抗惊厥、健忘症、镇静、催眠、欣快或肌肉松弛作用。这些不同的功能不仅仅是GABA_ARs激活在不同神经元回路或大脑区域的结果，因为已知存在具有特定亚细胞定位、药理学和门控动力学的受体。那么，这种功能多样性的来源是什么呢？

研究发现，功能主要取决于结合亚基的同一性。五聚体中亚基的相对化学计量和排列也很关键，因为大多数配体在亚基之间的空腔中结合。不同的亚基排列可以产生或消除配体结合位点。然而，人们普遍认为异构体GABA_ARs具有固定的亚基化学计量和相对排列，受体之间的唯一区别是合并亚基的身份。

在探索GABA_ARs的结构-功能关系时，研究人员发现亚基的化学计量和相对排列都可以变化，这创造了一个全新的受体世界，具有意想不到的特性。他们发现缺乏GABA结合位点的受体获得了神经递质组胺的结合位点，或者，最令人兴奋的是，同时拥有GABA和组胺的结合位点。这种受体亚型可以整合GABA和组胺信号通路的信息，为细胞信号传导提供了新的范式。

另一个令人惊讶的发现是，一个共表达一组亚基的细胞可以同时组装多种结构和功能不同的受体亚型。此外，在该细胞中，共存亚型之间的比例可以通过改变相对亚基表达水平来改变。基于这些发现和先前已知的组装规则，研究人员创建了一个计算模型来预测可能的GABA_ARs结构的数量：324,727个，远超过先前预测的800个受体亚型。

这些发现提出了一种新的细胞信号范式，即细胞接收在配体集合中编码的输入信号，并通过GABA_ARs集合处理它们。通过动态调整集合中受体亚型的组成或相对数量，细胞可以根据特定的生理需求，对相同的输入信号做出不同的信号转导反应。这些工作不仅描绘了受体组装机制的图景，而且为预测哪些受体在哪些细胞中以及在什么情况下表达提供了可能，从而为治疗应用开辟了新的视野，通过药物干预精确地针对单个细胞类型。