新型免疫疗法，从多个角度攻击胶质母细胞瘤

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤。近年来，肿瘤微环境（TME）被认为是这种癌症的重要参与者和治疗靶点。然而，肿瘤微环境相当复杂，再加上药物难以通过血脑屏障，这使得胶质母细胞瘤的治疗面临挑战。

近日，瑞士巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究人员以小鼠为模型开发出一种免疫疗法，不仅可以攻击胶质母细胞瘤，还可以改变其微环境。

这篇题为“Enhancing anti-1 EGFRvIII CAR T cell therapy against glioblastoma with a paracrine SIRPγ-derived CD47 blocker”的论文发表在《Nature Communications》杂志上，由巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的Gregor Hutter教授领导。

研究人员指出，在利用嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法来治疗胶质母细胞瘤时，一个重大的挑战是其免疫抑制性微环境，这种微环境中聚集着大量与胶质瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞（GAM）。

“以CD47-SIRPα轴为靶点的髓系免疫检查点疗法可诱导GAM的吞噬功能，但CD47阻断单药治疗在实体瘤中表现出毒性，且生物利用度低。在这项工作中，我们设计出一种针对表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）的CAR T细胞，它能够组成型分泌对CD47有高亲和力的信号调节蛋白γ相关蛋白（SGRP），”研究人员写道。

实体瘤，尤其是脑瘤，为CAR T细胞的成功设置了障碍。Hutter解释说：“特别是在大脑中，T细胞通常是找不到的，环境对它们来说非常不利。”

Hutter及其团队正在寻找对抗胶质母细胞瘤的新方法。一种可能的方法是将CAR T细胞直接注射到肿瘤中，以避免CAR T细胞无法接触到肿瘤。一旦进入，T细胞就会攻击所有携带识别结构的癌细胞。

在肿瘤微环境中，肿瘤会劫持免疫细胞以达到自身目的。它利用一些信号将小胶质细胞和巨噬细胞变成自己身体的叛徒。这些免疫细胞不是攻击癌症，而是阻止免疫系统攻击它。研究人员开发的CAR T细胞还有一个额外功能：改变微环境。

一旦注射的分子阻止了这些肿瘤信号，巨噬细胞和小胶质细胞就可以支持CAR T细胞攻击胶质母细胞瘤，甚至攻击缺乏特定识别结构的癌细胞。

研究人员在植入人类胶质母细胞瘤细胞的小鼠身上进行了试验，发现这种治疗非常成功。CAR T细胞能够清除所有的癌细胞。他们还对淋巴瘤进行了试验，结果显示这种方法很有前景。

下一步，Hutter及其团队希望在首次临床研究中为患者提供治疗，以测试其有效性和安全性。 “由于我们是局部注射治疗，而不是通过血液输送，因此对身体其他部位的副作用应该是有限的，” Hutter说。不过，对神经系统可能产生的副作用，以及能在多大程度上抑制这些副作用，只能通过研究来确定。