高栋组发现前列腺中间态细胞的身份和命运决定机制

　　

11月13日，国际学术期刊Nature Genetics在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）高栋研究组的最新研究成果：“JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination”。该研究通过一系列增强双同源重组酶谱系示踪系统结合单细胞转录组测序技术，发现同时表达基底细胞和管腔细胞标志物的前列腺中间态细胞（Basal-B细胞），揭示JAK/STAT信号通路在前列腺炎症和肿瘤起始等过程中对Basal-B细胞功能维持和谱系可塑性的重要作用，这一发现为前列腺炎症等疾病提供了潜在治疗新靶点。

前列腺作为男性泌尿道生殖系统重要组成器官，其相关的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等，具有极高的发病率。成体前列腺上皮组织主要由管腔细胞、基底细胞和极少量的神经内分泌细胞组成。在前列腺发育和炎症条件下，会出现一群同时表达基底细胞和管腔细胞的中间态细胞。但是，这群中间态细胞的起源、身份属性及其命运调控机制却近乎未知，尤其是针对成体前列腺中间态细胞，缺乏系统的研究。

在该项研究中，研究人员首先通过体内细胞增殖示踪系统发现在雄激素介导的前列腺再生过程中，大量的管腔细胞和基底细胞经历了细胞增殖。单细胞转录组测序发现小鼠前列腺基底细胞可以分为Basal-A和Basal-B细胞，其中Basal-B同时表达基底细胞和管腔细胞的标记物Nkx3.1，具有中间态细胞的特征以及更高的干细胞潜能。研究人员进一步发现，中间态Basal-B细胞具有更高效的形成类器官和分化为管腔细胞的能力。

随后，研究人员构建了体内特异标记Basal-B细胞的谱系示踪小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR (TN-TLR)，以及持续性捕获Basal-B细胞的小鼠模型 Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR (Basal-B Tracer)，示踪了雄激素诱导的和炎症性前列腺损伤修复中Basal-B细胞的谱系命运。研究人员发现Basal-B细胞是一群独特的雄激素依赖型前列腺基底干细胞，Basal-B细胞在炎症性前列腺损伤修复中表现出更强的细胞增殖和分化形成管腔细胞的能力。进一步分析发现，JAK/STAT信号通路在Basal-B细胞中高度活化。经典的JAK/STAT抑制剂Ruxolitinib能够很好地抑制Basal-B细胞中JAK/STAT核心转录因子STAT1和STAT3的磷酸化，导致正常前列腺Basal-B细胞的标志物表达减弱，同时也会抑制炎症期间Basal-B细胞向管腔细胞分化能力。

研究人员进一步证明中间态Basal-B细胞存在于成年人前列腺中。在炎症性前列腺增生病人样本中同样发现JAK/STAT信号通路活化的Basal-B细胞异常增多。用基底细胞起始的前列腺肿瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Pten^flox/flox (C5TP)小鼠模型结合单细胞转录组技术，研究人员发现前列腺肿瘤起始的早期，几乎所有的基底细胞都展现出类似Basal-B细胞的中间态特征，暗示了基底细胞分化为管腔肿瘤细胞需要先获得类似Basal-B细胞状态。

综上，该研究通过系统研究Basal-B细胞的身份特征、功能和调控机制，不仅为前列腺中间态干细胞及其调控机制提供了新的见解，同时也为炎症性前列腺增生的治疗提供了新的思路。

分子细胞卓越中心高栋研究员、周斌研究员、陈洛南研究员，以及深圳湾实验室于晨研究员为该论文共同通讯作者。分子细胞卓越中心郭旺昕博士后、张晓雨博士、李琳副研究员，南京医科大学第一附属医院邵鹏飞教授、梁超教授为该论文共同第一作者。感谢霍普金斯大学医学院Angelo M. De Marzo教授和罗军教授在前列腺病理分型鉴定和研究给予的帮助。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划、上海市科委等项目资助，以及分子细胞卓越中心GTP中心、细胞分析技术平台、动物实验技术平台和化学生物技术平台等大力支持和帮助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01979-1

JAK/STAT信号通路活跃的Basal-B细胞是前列腺炎症中的多能干细胞