Science：由不同神经回路介导的致幻剂的抗焦虑和幻觉效应

　　

新的研究表明，在开发基于致幻剂的新药时，有可能将治疗与幻觉分开。根据对小鼠模型的研究，迷幻药的抗焦虑和诱导幻觉的特性通过不同的神经回路起作用。这项研究发表在11月15日的《科学》杂志上。

研究表明，将致幻剂的有益作用与致幻剂的致幻作用分离，不仅仅是一个化合物设计的问题。这是目标神经回路的问题。

“在过去，我们通过化学方法制造新化合物，但在这里，我们专注于识别产生这种效果的回路，而且它们似乎是不同的，”研究报告的合著者David E. Olson说，他是迷幻剂和神经治疗研究所（IPN）主任，加州大学戴维斯分校的化学、生物化学和分子医学教授。“这是一项重要的机制研究，验证了我们之前的结果。”

测量小鼠的抗焦虑行为

研究人员通过两种测试来测量老鼠模型的焦虑程度：升高的迷宫和大理石掩埋测试。

在高架+迷宫中，老鼠被放置在离地面几英尺高的十字形迷宫中。迷宫的两条臂有很高的墙，而另外两条臂保持开放，没有墙。高焦虑小鼠倾向于待在高墙封闭的怀抱中，不愿意探索敞开的怀抱。

在弹珠掩埋试验中，高焦虑小鼠倾向于持续强迫性地将弹珠埋在床上。

该研究的通讯作者、神经学助理教授、神经科学中心和IPN附属机构的核心成员Christina Kim说：“众所周知，在小鼠身上，迷幻药会减少大理石的埋藏，促进对正迷宫张开双臂的探索。”“但也有一种令人陶醉或致幻的效果，可以通过老鼠的头部抽搐来测量。”

在这项研究中，研究小组给小鼠模型注射了致幻剂2,5-二甲氧基-4-碘安非他明（DOI）。他们发现，在给药6小时后，小鼠在高架迷宫中仍然表现出较少的大理石埋藏和增加的张开手臂时间。然而，与幻觉相关的头部抽搐消失了。

Kim说：“我们认为，如果我们能够确定DOI激活的哪些神经元负责减少焦虑，那么我们可能能够在以后重新激活它们，以模仿那些抗焦虑的效果。”

为了确定与抗焦虑作用相关的特定神经回路，研究小组使用了一种称为scFLARE2的分子标记工具来突出DOI在内侧前额叶皮层激活的神经元——这是一个已知与减少小鼠焦虑行为有关的大脑区域。

这种标记使研究小组能够分离出一种迷幻反应网络，这种网络延伸到表达5-HT2AR的神经元之外，而5-HT2AR是迷幻剂促进神经可塑性的主要受体途径。

利用光线促进抗焦虑效果

配备了由DOI激活的神经元的荧光图，研究小组然后使用光遗传学或光来重新激活这些神经元。

Kim说：“当我们对这些特定的前额皮质细胞进行scFLARE2标记和再激活时，我们仍然可以减少焦虑样行为，通过减少大理石掩埋和增加在高架式迷宫中的张开手臂探索来衡量。”“我们可以通过瞄准doi激活的细胞，然后在第二天重新激活它们来做到这一点。”

该团队还使用单核RNA测序技术对doi激活网络中特定类型的神经元进行基因分析。在确定的9种神经元组类型中，有3种表现出高激活。

Kim说：“虽然一些被DOI激活的细胞类型具有强烈的5-HT2AR表达，但也有其他细胞类型没有。”“可能发生的情况是，我们直接激活了表达5-HT2AR的细胞，然后它们继续激活其他下游细胞，从而引发行为变化。”

“重要的是要认识到，我们正在标记和重新激活的细胞不仅仅是那些表达药物受体的细胞，”她补充说。

这一发现强调了激活大脑中单个接触点是如何螺旋式向网络的其他部分扩散的。

“虽然DOI是一种强效致幻剂，但它并没有作为一种潜在的治疗药物在临床中被探索。因此，这里的发现集中在剖析这类重要药物的基本回路机制上。”

阐明致幻剂如何影响大脑是IPN的一个主要目标。

“了解迷幻药激活了哪些神经回路，从而引发了它们的效果，这是一种基础科学，需要最终开发出具有更好安全性的靶向治疗方法。”