研究人员揭示了为什么一种关键的结核病药物可以对抗耐药菌株

罗格斯大学健康研究揭示了耐药结核病的脆弱性，为改进治疗提供了希望。

　　

罗格斯大学医学院的一项研究揭示了为什么一种相对较新的结核病抗生素可以对抗耐多药菌株，这可能会激发改进治疗和药物开发策略的灵感。

罗格斯新泽西医学院和其他机构的科学家们的研究发现，一种关键酶的缺乏使抵抗旧抗生素的结核细菌更容易受到新抗生素贝达喹啉的攻击。

“了解一种药物是如何起作用的，可以帮助我们设计出更好的新分子，防止细菌产生抗药性，”医学院助理教授、该研究的资深作者杰森·杨（Jason Yang）说。

结核病仍然是世界上最致命的传染病之一，每年造成150多万人死亡。耐多药结核病被定义为对至少两种一线药物具有耐药性的疾病，它对全球结核病控制工作构成越来越大的威胁。

2012年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了贝达喹啉，这是40多年来第一种新的结核病药物。它对耐多药结核病菌株有效，但其有效性背后的机制尚未完全了解。

这一发现可能有助于促进结核病治疗和药物开发。了解这些弱点可以激发使贝达喹啉更有效的策略，可能允许更低剂量或更短的治疗时间。它还可以指导新药或药物组合的开发。

杨说：“我们可以通过开发其他药物来预防耐药性，使贝达喹啉发挥更好的作用。”他说，例如，将贝达喹啉与另一种名为异烟肼的抗生素联合使用，似乎可以防止对这两种药物产生耐药性。

虽然结核病主要是发展中国家的问题，但它仍然是全球关注的问题。尽管如此，疫情仍在美国爆发。例如，去年纽约市大约有500起病例。

“现在结核病本身是一个非常重要的问题，抗生素耐药性也是如此，”杨说。“《柳叶刀》上的一份新报告预测，如果抗生素耐药性恶化，那么我们就无法治疗感染，如果我们不能治疗感染，大部分现代药物就会死亡。你甚至不能做手术，因为手术感染会杀死病人。”

发表在《自然通讯》上的这项研究的研究人员检查了结核分枝杆菌的临床分离株和实验室菌株，结核分枝杆菌是导致结核病的细菌。研究人员使用了系统生物学方法，结合了基因研究、RNA测序和代谢模型。

他们发现，由katG基因编码的过氧化氢酶过氧化物酶的缺陷使耐药结核病更容易受到贝达喹啉的影响。katG突变是对异烟肼耐药的最常见原因，异烟肼是一种一线结核病药物。

这种过氧化氢酶的缺乏会导致一些变化，使细菌更容易受到新药的攻击。它增加了活性氧的积累和对DNA损伤的易感性，同时改变了调节细菌生物学和抑制几种生物合成途径的转录程序。

“我们发现了一些以前未报道的机制，”杨说。“我们表明，这些是结核病生物学或结核病生理学中不同类型的脆弱性，特别是发生在耐药结核病中。”

这项研究还强调了重新利用现有药物的潜在途径。研究人员发现，用于治疗其他疾病的抗生素甲氧苄啶和磺胺甲恶唑对过氧化氢酶缺乏症的耐药结核病菌株也有效。

这篇新论文是同一团队发表在《自然通讯》上的两篇相关论文之一。第二篇论文使用全基因组CRISPRi筛选来确定该疾病耐药菌株的可药物脆弱性。

展望未来，杨和他的同事们正在这些发现的基础上进行几项研究。

杨说：“我们正在开发机器学习工具，以了解由其他种类的耐药性引起的结核病生物学或结核病生理学中的其他变化。”“我们正在扩展这些机器学习模型，看看我们是否可以将实验室环境中的发现直接推断到患者和临床菌株中。”

这可能会导致针对结核病的个性化医疗方法，根据感染菌株的特定特征定制治疗方法。

该小组还在开发合成生物学工具，以研究结核病如何演变成耐药性，以及如何靶向这一过程以防止对贝达喹啉和任何正在开发的新药产生耐药性。