昼夜节律基因变异与冬季抑郁症

在人源化小鼠模型中，PER3基因突变破坏了肾上腺对冬季光照缩短的适应性减少，导致血清素紊乱和抑郁样行为。

　　

《Nature Metabolism 》杂志最近的一项研究使用携带PERIOD3 基因变异（P415A和H417R）的人源化小鼠来探索遗传在冬季季节性情感障碍（SAD， seasonal affective disorder）中的作用。雄性小鼠暴露在短的、像冬天一样的日光下，表现出类似SAD的行为，证实它们是SAD研究的潜在模型。研究表明，这些基因变异增加了皮质甾酮的生物合成，破坏了HPA轴的调节，导致糖皮质激素信号传导升高。该信号抑制色氨酸羟化酶2 (Tph2)，导致抑郁样行为。

研究背景

一些人类生理过程和临床状况表现出季节性节律，例如某些传染病与病原体或媒介种群的增加相关，某些环境线索的变化会引起的情绪和生理变化。越来越多的研究揭示了精神疾病的季节性趋势——抑郁症、精神分裂症和自杀倾向等疾病在一年中的特定时间达到顶峰，在其他时间消退。这些趋势中记录最充分的是“冬季季节性情感障碍”（SAD），这是一种相对罕见的疾病，其特征是在秋季和冬季可预测地开始抑郁发作，在春季和夏季缓解。

据估计，SAD影响了1-10%的人口，其症状可持续高达40%的时间，给患者及其家人带来巨大的痛苦。先前的研究表明，昼夜节律失调和单胺类神经递质的相关变化可能在SAD中起作用，而这篇研究则探究了其中的机制和潜在的遗传因素。

关于研究

此前的工作中这个研究小组发现，人类生物钟基因——PERIOD3（PER3）基因的两个突变，即P415A和H417R，会导致表现出睡眠模式和季节性情绪变化，让人想起冬季抑郁症。这些突变有可能是理解SAD的关键，有可能为未来针对这种衰弱性疾病的治疗干预提供靶点。

本研究使用转基因表达人类P415A和H417R的人源化小鼠（C57BL/6J和B6.129）进行实验。实验小鼠（P415A或H417R）和对照小鼠（野生型[WT]）在不同的昼夜光照周期下饲养，以模拟冬季光相。采用生化分析——免疫印迹、RT-PCR、血浆皮质甾酮评估——来监测两组患者对光周期变化的反应。社会互动测试、悬尾测试（TSTs）和强迫游泳测试（FST）用于评估实验暴露（不同光周期）期间的情绪和行为改变。

一旦研究确定了SAD与所研究的遗传变异之间的关联，就使用盐酸氟西汀来评估控制这些关联的机制。盐酸氟西汀抑制血清素/5 -羟色胺摄取，有助于揭示在这些条件下神经递质浓度和信号的重要性。

研究结果

实验组小鼠光照4小时、黑暗20小时(4L20D；“冬季”)，与对照组小鼠12h光照- 12h黑暗(12L12D；“正常”)光周期显示WT PER3基因携带者与P415A或H417R变体携带者之间存在实质性差异。

在4L20D条件下，观察到小鼠在TST和FST测试中的表现明显低于对照组，在两项测试中都表现出延长的潜伏期和静止。这些观察结果与SAD患者的行为反应几乎相同。社会实验也揭示了类似的趋势。暴露于冬季光周期的小鼠表现出了对照组所没有的、类似SAD的隔离倾向。这是由肾上腺中P415A和H417R突变的作用引起的。正常情况下全身皮质甾酮水平下调以适应白昼的缩短，而生化分析报告实验组小鼠皮质类固醇浓度意外增加，表明P415A和H417R没有下调反而是增加了皮质甾酮合成，消除了昼短夜长的影响。糖皮质激素信号的增强抑制了Tph2的转录——Tph2编码5 -羟色胺合成的限速酶，最终导致抑郁样行为的增加。当“冬季组”小鼠回到12L12D光周期时，这些变化被逆转。

这些发现证实了本文使用的人源化小鼠模型在生理和行为上都是SAD的恰当表征。

他们观察到盐酸氟西汀对皮质激素上调和整体SAD症状的拯救作用。手术切除肾上腺（肾上腺切除术）产生了类似的结果。

结论

这项研究提出了遗传基础（PER3基因突变）控制周期性循环精神状态的第一批证据之一。人源化小鼠模型系统实验表明，P415A和H417R突变不调节或者增加（而不是下调）皮质类固醇的产生，从而破坏正常的应激反应，引发情境依赖性抑郁症。

这些发现揭示了人类变异对季节性情绪特征的影响机制，促进了我们对SAD病理生理学的理解，为未来的研究（人源化小鼠）提供了模型系统，并突出了皮质甾酮调节作为治疗人类SAD的潜在干预措施。