香港科技大学校长叶玉如教授：开拓神经退行性治疗新途径

在sfn2024的专访中，香港科技大学校长叶叶淑教授分享了她在神经科学方面的开创性研究。她讨论了她的旅程，神经营养因子的突破，以及阿尔茨海默病治疗的创新方法。叶教授着重介绍免疫调节、脑信号传导途径，以及中医在治疗神经退化方面的潜力。她还思考了新技术和精准医学如何塑造阿尔茨海默病研究的未来，以及终身大脑健康的重要性。

　　

在SfN2024的专访中，香港科技大学校长叶玉如教授分享了她在神经科学方面的开创性研究。她讨论了她的研究之路，神经营养因子的突破，以及阿尔茨海默病治疗的创新方法。叶教授着重介绍免疫调节、脑信号传导途径，以及中医在治疗神经退化方面的潜力。她还思考了新技术和精准医学如何塑造阿尔茨海默病研究的未来，以及终身大脑健康的重要性。

首先，请介绍一下您自己并分享一下是什么吸引您进入神经科学？您早期对神经营养因子的研究对后来研究大脑发育和神经退行性疾病的方法有哪些影响？

我是晨兴生命科学教授兼香港科技大学校长叶玉如。

我对神经科学的兴趣始于研究生时期。在波士顿的西蒙斯学院获得学士学位后，我进入哈佛医学院的研究生院，在那里我加入了一个神经科学实验室，被大脑的复杂性和神秘性所吸引。那时，我们对这个高度复杂的器官知之甚少，我特别渴望探索神经元是如何交流的。

我的论文工作确定了一种涉及肽如VIP和分泌素的新的通信机制，这是一个重要的发现，因为哺乳动物系统中唯一已知的神经递质是小分子，如乙酰胆碱。我发现这些肽的利用取决于刺激的模式，由于这个新发现，我是几篇备受瞩目的论文的第一作者。

完成博士学位后，我做了一个博士后，然后休息了一年，在生物技术公司Lifecodes工作。虽然我喜欢这份工作，但我想念神经科学研究，并意识到这才是我真正的激情所在。所以，当有机会加入Regeneron（一家专注于神经退行性疾病的新兴创业公司）时，我抓住了机会。在Regeneron，我从事神经营养因子的研究，并参与发现了两种神经营养因子（Neurotrophin-3和Neurotrophin-4）以及睫状神经营养因子（CNTF）。我们的工作推动了神经营养因子领域的发展，展示了它们在神经发育和可塑性中的作用。Regeneron的贡献对神经科学产生了持久的影响。

1993年，我回到香港，加入香港科技大学（科大），开始了我的学术生涯。

我最初的学术研究旨在了解神经营养因子和受体信号如何调节突触——神经元交流的连接点。后来，我把注意力转移到突触可塑性的机制上，这是学习和记忆的基础。我们的团队在这些领域取得了重大进展，为研究阿尔茨海默病（AD）铺平了道路，这是一种以记忆丧失为特征的疾病。由于突触丢失是AD的一个关键特征，我开始有兴趣研究神经营养因子的失调如何导致AD中突触丢失和突触功能受损，这导致了对该疾病更深入、多层次的研究。

您对免疫系统在阿尔茨海默病中的作用的研究是开创性的。您认为这些见解会怎样改变我们治疗这种疾病的方式？

揭示免疫系统在阿尔茨海默病病理中的作用，大大提高了我们对阿尔茨海默病发病机制的认识。遗传证据显示免疫系统与阿尔茨海默病的关联进一步支持免疫系统受损在阿尔茨海默病发病中的作用。

随着对免疫系统功能障碍背后的分子和细胞生物学的更好理解，我们能够识别新的分子靶点并开发新的疾病改善治疗方法。这一知识也可以帮助我们更好地理解通过调节AD模型小鼠中潜在靶点的相应表达/活性的预期结果。

此外，遗传学和生物标志物研究使我们能够预测和揭示阿尔茨海默病的免疫系统受损。这一信息可用于对免疫功能受损的患者进行分层。因此，针对AD中受损的免疫系统可以作为一种精准医学方法。

关于大脑信号传导途径的发现可能会如何导致改善阿尔茨海默病患者认知功能的新疗法？

我们在脑信号通路方面的工作已经确定了新的分子靶点及其相关生物学，并揭示了新的治疗方法。

例如，在我们对细胞因子IL-33的研究中，我们发现通过给AD模型小鼠注射IL-33激活信号通路，可以减少β淀粉样蛋白（Aβ）病理，减轻小鼠的记忆障碍。

这一令人兴奋的发现突出了免疫调节作为潜在的AD治疗和IL-33作为潜在的药物靶点，导致IL-33调节剂作为潜在的治疗方法的发展。我们随后的研究表明，IL-33通过动员小胶质细胞（大脑中主要的免疫细胞类型）向有毒的a β吞噬和清除它们来减少a β病理。

我们对IL33/ST2通路的研究也导致了一种新的治疗方法的发现。在本研究中，人类数据分析显示，AD患者血液中IL-33/ST2诱饵受体可溶性ST2 （sST2）水平升高，而小鼠模型分析显示sST2在调节分子表型和小胶质细胞功能方面的作用。这些发现突出了sST2作为AD的一个有希望的药物靶点，导致新的sST2调节剂作为潜在的治疗药物的开发。

衰老和免疫系统之间的联系是您工作的重点。随着人们年龄的增长，您认为更好地理解这种联系如何能提高生活质量？

更好地了解这种联系，特别是免疫系统如何随着年龄的增长而变化，将为如何管理与年龄相关的疾病以及促进健康老龄化提供重要见解。

衰老是阿尔茨海默病最强的危险因素。作为阿尔茨海默病的研究人员，了解特定免疫生物标志物随着个体年龄的变化，并确定它们是否作为病理因素或促进阿尔茨海默病的发病机制，对我们来说非常重要。更清楚地了解这些生物标志物是如何导致疾病的，将有助于确定有希望的药物开发目标。

了解免疫系统如何随年龄变化也有助于制定预防措施。这包括促进健康老龄化的生活方式选择，以及可以增强免疫功能和减少感染和疾病风险的疫苗和补充剂。

您一直在探索如何加强突触连接来对抗神经退行性疾病。这些发现对未来记忆相关疾病的治疗有什么更广泛的影响？

突触强度和通讯的调节是记忆形成和储存的基本机制。

因此，通过了解突触形成和突触可塑性的机制，我们可以描述这一过程的失调如何导致记忆相关疾病的发病机制。有了更好的理解，我们就可以开发出有效的治疗方法来治疗相应的记忆相关疾病。

在您的药物发现工作中，包括从中药中探索化合物，您认为这些疗法在解决全球神经退行性疾病的医疗挑战方面有什么潜力？

我们的药物发现工作已经确定了几个新的分子靶点和一些具有不同作用机制的潜在候选药物。我们对中药（TCM）的探索也发现了对AD有益的化合物或草药。

中医药在其悠久的使用历史和广泛的临床数据的支持下，提供了大量有前途的候选药物。通过在科学模型系统中评估中药及其活性化合物的作用机制，我们试图更好地了解中药及其活性化合物的生物作用。

我的实验室已经确定/开发的一些潜在药物在治疗阿尔茨海默病方面表现出了巨大的希望。这些药物要么正在与制药公司共同开发，要么已获得制药公司进一步开发的许可。我的实验室还开创了家族性阿尔茨海默病的基因治疗技术，该技术已获得进一步发展的许可。

应该指出的是，药物开发是一个漫长而艰巨的过程，可能需要许多年的时间才能将治疗方法用于临床。

阿尔茨海默病的药物开发尤其具有挑战性，因为阿尔茨海默病是一种复杂的多因素疾病，涉及不同的神经病理机制和多个身体系统。开发有效的治疗方法需要对疾病机制有透彻的了解。

幸运的是，近年来，我们对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的了解有了很大的提高。全球大规模的研究合作正在揭示这些疾病的复杂性，这扩大了药物开发的疾病靶点。

与此同时，机器学习和人工智能等新技术正在简化和加速药物开发过程。对于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病，我们有更多的治疗方法只是时间问题。

随着阿尔茨海默病研究的进展，针对免疫系统和大脑健康的新疗法如何从长远角度改变我们预防或控制这种疾病的方式？

传统上，许多阿尔茨海默病药物的开发工作都集中在该疾病的两个标志性特征上：淀粉样斑块和tau蛋白缠结。免疫系统在阿尔茨海默病中的作用的新认识揭示了新的分子靶点和药物开发的新策略，如恢复阿尔茨海默病中受损的免疫功能和解决神经炎症。

这种焦点的转移将导致新型疾病治疗方法的发展。例如，治疗可能针对导致神经退行性变的特定免疫细胞或途径，以减轻加剧认知能力下降的炎症过程。

免疫靶向策略也可以与现有药物一起使用，以提供既减轻症状又改变疾病轨迹的综合治疗方案。

随着脑科学的快速发展，您如何看待新技术塑造神经科学研究和治疗方法的未来？

新的进展正在以非常令人兴奋的方式塑造大脑研究。它们正在快速地加深我们对大脑以及大脑疾病和紊乱的理解，并加速开发新的治疗方法和疗法。例如，神经成像技术的进步让我们对大脑活动和连通性有了前所未有的了解。

新技术也有助于揭示单细胞水平和空间范围内脑细胞的生物学变化。这一进展有助于我们更详细地描述阿尔茨海默病的病理机制。

其他进展包括创新的遗传和分子工具，如CRISPR和其他基因编辑技术，以操纵与神经系统疾病相关的基因，这可能导致对家族性阿尔茨海默病等疾病的靶向治疗。

与此同时，机器学习和人工智能正在帮助研究人员分析大量的神经成像和遗传数据，识别模式，并开发预测模型，以进一步帮助和加速研究工作。

您认为神经科学领域未来的哪些发展将对社会产生最大的影响？

我们对一些即将到来的发展感到兴奋。首先是对阿尔茨海默病的早期诊断——在疾病仍处于早期阶段和可治疗时识别患者。

目前，AD主要通过认知能力评估来识别，但当认知能力明显下降时，疾病已经发展到晚期。早期诊断可以改变游戏规则，允许及时的临床干预，从而带来更好的治疗结果，从而改善患者的生活质量。

第二是能够将AD患者分层为疾病亚型，以开发精准医学方法。这将有助于在临床试验中用特定的疾病修饰药物确定合适的靶向药物治疗候选者。

有了精准医疗，患者将根据他们的个体遗传特征和疾病亚型接受量身定制的治疗，从而获得更好的治疗效果，副作用更少。对个体疾病概况的了解也将有助于优化临床试验的患者选择。只有那些可能从治疗中受益的人才会被纳入，从而改善试验结果。这种方法将加速阿尔茨海默病药物的开发，简化获得FDA批准的过程，确保有效的治疗方法更快地到达患者手中。

第三，我们正在不断加深对阿尔茨海默病病理机制的理解，以促进有希望的治疗靶点和药物先导物的识别，扩大该疾病潜在治疗方法的范围。

总之，这些努力有望改善阿尔茨海默病的诊断、治疗和整体管理，为患者及其家属带来更好的结果。

展望未来，您希望您的研究对阿尔茨海默病治疗的未来产生怎样的影响？

我希望我的工作能够早期诊断，并导致有效的疾病治疗和精准医学方法的发展。所有这些都将大大加强疾病管理，因为患者将能够根据其具体需求及时接受治疗。

从长远来看，需要一种全面的AD管理方法。这包括提高对大脑健康的认识，鼓励个人在一生中优先考虑认知健康。

通过教育人们早期发现和采用健康生活方式的重要性，我们可以使他们能够采取积极主动的步骤来保持大脑健康，从而潜在地减少阿尔茨海默病对个人和社会的影响。

读者在哪里可以找到更多的信息？

1. 香港科技大学

2. 叶教授实验室网页-分子神经科学实验室（hkust.edu.hk）

3. 香港神经退行性疾病中心- https://www.hkcend.org/

叶玉如博士简介

香港科技大学（科大）校长及晨兴生命科学教授，2022年10月上任，是香港首位公办大学的女校长。

在哈佛大学获得药理学博士学位后，她在纽约Regeneron制药公司担任高级研究员。自1993年加入科大以来，她先后担任研究及发展副校长、理学院院长及生物化学系主任。

叶教授因其在神经科学领域的重大贡献而享誉世界，她在理解大脑正常功能的复杂机制以及神经退行性疾病的药物发现方面做出了重大贡献。她的杰出研究成果包括330多篇科学论文和70项专利。叶教授是一名杰出的神经科学家，是中国科学院、美国国家科学院和美国艺术与科学院的院士，并获得了许多奖项和荣誉，包括国家自然科学奖、欧莱雅-联合国教科文组织杰出女科学家奖和《自然》杂志评选的中国十大科学之星。

作为一名杰出的神经科学家，叶教授在全球范围内帮助制定研究政策。她是各种战略倡议的成员，如达沃斯阿尔茨海默氏症合作领导小组。此外，她还积极参与行政长官顾问团等地方委员会的工作，协助指导香港的战略发展。她还经常被邀请到许多著名组织任职。例如，她是第一位入选神经科学学会理事会的国际成员，神经科学杂志的高级编辑，世界经济论坛脑研究全球议程理事会成员，神经技术和脑科学未来全球未来理事会成员，Dana脑倡议联盟成员，亚太经合组织科技创新政策伙伴关系成员，IBRO亚太地区委员会成员。