CAR-T细胞疗法对抗致命的脑癌和脊柱肿瘤

斯坦福大学医学院的一项试验发现，CAR-T细胞有望治疗小儿弥漫性中线胶质瘤、脑部和脊髓肿瘤，这些都是最致命的癌症。

　　

斯坦福大学的Crystal Mackall和Michelle Monje领导的一项针对通常无法治愈的儿童脑癌的免疫细胞疗法临床试验结果令人惊喜。这种免疫细胞疗法缩小了儿童的脑肿瘤，恢复了神经功能，而且——其中一个青少年参与者的所有的癌症痕迹都从脑部扫描中消失了——这种脑癌通常被认为无法治愈，后面的四年时间他茁壮成长！这项试验是利用CAR-T细胞工程免疫细胞治疗实体瘤的首批成功之一，为患有一组致命的脑部和脊髓肿瘤的儿童带来了希望，其中包括一种名为弥漫性脑桥神经胶质瘤（DIPG）的癌症。研究结果发表在11月13日的《自然》杂志上。10月，这种疗法获得了美国食品和药物管理局的再生医学高级疗法指定，这使研究人员能够进入FDA批准程序的快速跟踪版本。

含泪的毕业典礼

2020年11月，Drew在高中三年级时因为不寻常的头痛、左眼奇怪的运动和左脸部分瘫痪去看医生，被诊断出患有弥漫性脑桥神经胶质瘤（DIPG）。随着肿瘤的增长，它影响了他的听力、平衡和步态。他需要靠轮椅才能移动较长距离。

被认为无法治愈的脑癌

弥漫性中线胶质瘤可以生长在大脑或脊髓中，每年在美国有几百名儿童和年轻人被诊断出来，平均生存时间约为一年。放射治疗只能暂时缓解病情，目前还没有有效的化疗药物。因为他们的恶性细胞在关键的神经结构中与健康细胞混合，肿瘤不能通过手术切除。弥漫性脑桥神经胶质瘤（DIPG）是其中一种发生在脑干的疾病亚型，其5年生存率低于1%。

Drew被诊断出患有DIPG后，他在中西部一家儿童医院的神经肿瘤学家建议下参加了斯坦福医学院的一项临床试验。2021年6月，他接受了第一次CAR-T细胞注射进入他的血液；它会导致呕吐、颤抖和神经系统症状的暂时恶化，比如平衡能力差。“这很有挑战性，”Drew说，“但核磁共振证明它很有效，所以CAR-T细胞发挥了作用。”Drew的妈妈说，“我会向别人描述它，就像清理车库一样，当你清理你的车库时，它在变得更好之前看起来更糟。”

Drew的第二次CAR-T注射——将细胞直接注入他的脑脊液中——也产生了一些副作用。但在随后的细胞输注中，副作用减弱了。他在高中三年级和四年级之间的夏天接受了前两次注射。他的妈妈回忆说，他的父母说他可以请假，但Drew决心和同学们一起毕业。“他说，‘不，我喜欢学习，我只是想和我所有的朋友一样。’”

即使审判还在继续，Drew也没有回避学业上的挑战，他还选修了化学和微积分的大学先修课程。那年秋天，他在家做了大部分的作业。但到2022年春天，随着CAR-T细胞继续攻击癌细胞，他的肿瘤缩小得更多，他大部分时间都回到了学校。他的平衡能力和行走能力都得到了改善，他可以在学校的走廊上用滚动学步车行走了。

2022年5月，Drew和同学们准时从高中毕业，他的肿瘤消失了。在确诊19个月后，超过了DIPG的中位生存时间8个月后，他可以独自行走了，他在毕业典礼上独自走过舞台。他从来没有追求过聚光灯，但仪式上的每个人都知道这一天的重要性。他的父母喜极而泣。他的同学们起立为他鼓掌。他们的一个朋友给Drew的爸爸发短信说：“谢天谢地，我带了纸巾！”

现在Drew每隔几个月继续接受CAR-T细胞的注射。因为他是第一个经历细胞完全反应的人，他的医疗团队不能保证接下来会发生什么。但大家都希望他能痊愈。这位20岁的病人希望他的结果能成为许多人的第一个。他说：“我希望他们能从我的成功中学习，帮助其他孩子。”

他现在是大学三年级的学生，主修林业，辅修化学。虽然他仍然患有左侧面瘫，但他又能走路和跑步了，他的听力和味觉也有所改善。他喜欢独自生活，他关注的不是癌症，而是高等教育中常见的障碍。

Drew的整个家庭——包括他的两个妹妹——都很感激促成这项试验的研究，尤其是几十个家庭在孩子死于同样的疾病后捐赠了肿瘤组织。Drew的父亲说：“有很多失去亲人的人促成了这项研究。”“我希望这些家庭知道，这一成功是因为他们。”

“虽然这项试验代表了进步，但我们仍有工作要做，以减少治疗的毒性，提高患者的利益，”领导这项临床试验的Mackall补充说。“但现在我们有了前进的道路。”

Drew也有前进的道路。他希望大学毕业后将自己的学位应用于让土地恢复自然状态的事业，让被砍伐或其他人类活动破坏后自然区域的恢复，也被称为“再野生化”。Drew说：“重返荒野真的激励了我，我认为这就是我想做的事情。”

CAR-T在实体瘤的一次成功试验

CAR-T细胞，或嵌合抗原受体T细胞，是通过去除患者自身的一些T细胞并对其进行修饰以结合特定的分子目标而制成的。这些细胞被送回病人体内，在那里它们会触发一种免疫反应，对抗具有分子靶标的癌细胞。自2017年以来，CAR-T细胞已被美国食品和药物管理局批准用于治疗血癌，但在治疗实体瘤方面并不成功。

Drew参加的这项临床试验中使用的CAR-T细胞疗法类型是由斯坦福大学医学院开发的：2018年，Monje的团队发现DIPG和其他弥漫性中线胶质瘤肿瘤细胞产生大量称为GD2的表面标记物。Mackall的研究小组设计出了靶向GD2的CAR-T细胞，这种细胞在其他一些癌症中也被发现。研究人员在动物模型中表明，靶向GD2的CAR-T细胞可以根除DIPG肿瘤。尽管在啮齿动物身上的临床前研究很有希望，面对5年生存率低于1%的黯淡前景，研究小组不确定对CAR-T细胞有多少期望。

找到正确的目标

临床试验对那些患有DIPG或脊髓弥漫性中线胶质瘤的患者开放。因为这是CAR-T细胞治疗DIPG的第一次人体试验，研究人员主要想确定他们可以为每个人制造细胞，确定细胞的安全剂量并监测副作用。他们的第二个目标是开始评估临床效益。

这项新研究报告了前13名参加正在进行的试验的患者近况。参与者的中位年龄为15岁，被诊断出肿瘤后的中位5个月加入临床试验，10例为DIPG， 3例为脊髓弥漫性中线胶质瘤。在接受CAR-T细胞之前，参与者接受了化疗，以防止他们的免疫系统攻击这些工程细胞。有两名参与者的肿瘤进展如此之快，以至于在接受CAR-T细胞治疗之前，他们已不符合参加这项研究的资格。11位参与者接受了第一剂CAR-T细胞静脉注射，研究人员监测了它们的免疫和神经副作用。

在静脉注射细胞后，所有参与者都有一定程度的细胞因子释放综合征，又名“细胞因子风暴”，症状包括发烧和低血压，以及由于肿瘤内炎症引起的暂时性神经系统副作用。研究小组测试了两种剂量的CAR-T细胞，并确定较低剂量更安全，因为它导致的细胞因子风暴副作用不那么严重。

在接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中，有9人获益：大多数人的神经系统症状得到了改善，肿瘤大小也减小了。随着肿瘤的缩小，一些参与者恢复了他们失去的能力，比如走路，或者经历了失禁、瘫痪或神经性疼痛等症状的逆转。另外两名患者症状减轻，但总体肿瘤体积没有变化。在四名反应最佳的患者中，肿瘤体积分别缩小了52%、54%、91%和100%。Drew有完全反应，肿瘤从脑部扫描中消失了。虽然现在说他是否痊愈还为时过早，但他在诊断后的四年里很健康。研究参与者在诊断后的中位生存时间为20.6个月，其中2人的生存时间超过30个月，Drew在诊断为DIPG后4年仍然存活。

9名参与者还接受了额外剂量的CAR-T细胞注入他们大脑中的脑脊液。将细胞直接注入脑脊液产生的副作用更少。参与者每隔一到三个月继续接受细胞注射，只要对他们有益。总的来说，在细胞输注后，参与者经历的炎症较少。研究人员说，在试验的后续阶段，他们将从一开始就测试将细胞注入脑脊液。

研究人员分析了所有参与者肿瘤大小的最大减少，发现反应符合正态分布或钟形曲线，这表明Drew的出色反应不是侥幸，未来的患者可以体验到类似的好处。研究小组目前正在研究如何改进这种疗法——例如，抑制对CAR-T细胞的免疫反应，而这些免疫反应可能有利于肿瘤。科学家们还在研究如何利用肿瘤的生物学特性进行靶向治疗。

该试验的主要作者Michelle Monje医学博士说：“有时这种肿瘤生长得如此之快，感觉就像CAR-T细胞与癌细胞复制之间的一场竞赛，”“一种减缓肿瘤生长的疗法将有助于CAR-T细胞更好地发挥作用。”“这是一种普遍致命的疾病，我们已经找到了一种治疗方法，可以导致有意义的肿瘤消退和临床改善，”。“虽然要弄清楚如何为每位患者优化这一方法还有很长的路要走，但非常令人兴奋的是，一名患者有了完全的反应。我希望他已经痊愈了。”

在这项新研究中，“最大的惊喜之一是我们看到了多少临床益处，”该研究的资深作者、Crystal Mackall医学博说。

随着肿瘤的发展，它们会导致严重的残疾。病人可能会失去走路、微笑、吞咽、听力和说话的能力。他们可能会经历由脊髓损伤引起的神经性疼痛，通常是严重的射击或灼痛，以及瘫痪，感觉丧失和大小便失禁。在试验之前，研究人员不确定缩小肿瘤是否能解决这些可怕的症状，Mackall说。但之后，“我们可以看到明显的可逆性证据。”

与此同时，研究小组继续分析他们在试验中收集的数百个生物样本以确定是什么让参与者做出了最好的反应。Monje说：“我们已经收集了一些关于如何改善结果的假设，无论是对于这种疗法还是更广泛的中枢神经系统癌症的免疫疗法。”“总的来说，这项试验对脑肿瘤免疫治疗确实有重要的启示。”

这些发现也被用来完善CAR-T细胞临床试验的方案。研究人员继续为这项研究招募参与者。FDA对再生医学先进疗法的认定，旨在加快再生医学疗法在治疗危及生命的诊断方面的审批速度，这将使科学家们能够更快地接触到监管专家，帮助他们完善和改进研究，以期获得细胞疗法的批准。