干细胞如何保持年轻

骨髓干细胞不受典型衰老的影响，这可能是因为它们表达了正确的蛋白质。

　　

对于人体中大多数细胞类型来说，衰老是不可避免的，但造血干细胞（HSCs）似乎可以对抗这一过程。它们几乎在整个生物体的一生中都保持着自我更新的能力，并表现出延迟出现典型的衰老特征，如DNA损伤或蛋白质聚集。贝勒医学院（Baylor College of Medicine）研究衰老问题的研究员Andre Catic说：“干细胞的寿命确实很长。”

此前，科学家们发现，HSC长寿的一个原因是它们可以长时间处于功能不活跃的状态现在，Catic和他的团队发现了这些细胞如何保持青春的另一条线索。在最近发表在《Nature Cell Biology》上的一项研究中，他们报告说造血干细胞含有高水平的亲环蛋白a，可以防止这些细胞快速衰老了解造血干细胞如何避免衰老的机制具有广泛的意义，从找出细胞抗衰老的基本秘密到确定这些机制如何破坏可能导致白血病。

阿尔茨海默病和许多其他因年龄而发生的神经退行性疾病是由蛋白质毒性损伤引起的根据Catic的说法，在这些情况下，蛋白质被错误折叠或聚集在一起，它们的积累开始变得麻烦。

“当我们年老时，血液并不是真正给我们带来太多麻烦的器官之一。大多数人随着年龄的增长，会患上肝功能衰竭、神经退行性疾病等疾病。血液中没有已知的阿尔茨海默氏症，对吧？”

出于好奇，Catic和他的团队从鼠的骨髓中分离出干细胞和祖细胞，看看它们的蛋白质组中是否有什么东西。由于其他细胞的衰老是由蛋白质聚集驱动的，他们对蛋白质组进行了梳理，以寻找减少蛋白质聚集或清除现有蛋白质团块的机制。

这就是他们如何遇到亲环蛋白A，一种在造血干细胞中高度表达的伴侣蛋白。科学家们发现，衰老的造血干细胞中亲环蛋白A的水平较低，从年轻的造血干细胞中去除亲环蛋白A会加速它们的衰老。他们还表明，将亲环蛋白A重新引入老的造血干细胞可以使它们恢复活力，并改善它们的功能。所有的证据都表明这种伴侣在这些干细胞的寿命中起着关键作用。

Catic说：“有趣的是，在蛋白质生命的后端，这种伴侣蛋白并不活跃。许多伴侣，他们帮助错误折叠的蛋白质，[他们]重新折叠它们，并使它们回到溶液中，或者他们参与降解。亲环蛋白A参与了蛋白质合成的第一步。”

接下来，研究小组进一步研究了亲环蛋白A，以更好地了解其在翻译中的作用。当他们检查它与哪种蛋白质结合时，他们发现许多rna结合蛋白参与了核糖体的组装。根据他们的发现，科学家们假设亲环蛋白A与核糖体有关，并推断它可能在蛋白质从核糖体中出来时帮助蛋白质折叠。

研究小组还发现，这种伴侣蛋白有助于合成充满内在无序区（IDRs）的蛋白质。这些蛋白质内部的不确定结构也被称为软性结构域。根据Catic的说法，由于它们没有固定的结构，这些蛋白质可以采用任何需要的构象。

这种灵活性的一个优点是，这些蛋白质可以有多个结合伙伴；它们可以作为支架蛋白，将其他蛋白质、RNA和DNA聚集在一起，在细胞中形成复合物。Catic说：“它们帮助整个通路结合在一起，这就是为什么我们相信它们对拼接和翻译等许多基本过程很重要。”

Catic认为，这些内在无序的蛋白质可能参与了许多重要的细胞功能，有助于保持干细胞的健康，这就是为什么亲环蛋白A促进它们的翻译有助于干细胞的长寿。

乌尔姆大学（University of Ulm）的干细胞生物学家Hartmut Geiger没有参与这项研究，但他对研究衰老干细胞中蛋白质是如何调节的作者很感兴趣。盖格指出：“你怎么能确保这个新生的蛋白质链聚集在一起，折叠成一个机器，尤其是那些有软盘结构域的蛋白质？”

“据我所知，没有人调查过这个问题，因为这是一个非常复杂的基础设施问题，对吧？如何才能真正帮助最难组织的蛋白质结构在它们产生后发挥作用，”他补充道。

与亲环蛋白A一起，Catic非常震惊地发现，在老年造血干细胞中，蛋白质组的内在紊乱也减少了。

Catic说：“也许这也可能是一种保护作用，因为本质上无序的蛋白质虽然重要，但也很危险。因为它们喜欢与其他蛋白质结合，这使得它们容易聚集，对吧？当你观察神经退行性疾病时，几乎所有这些疾病都是基于内在无序的蛋白质。”

“例如，在阿尔茨海默病或亨廷顿氏病中，这些紊乱的蛋白质实际上开始形成如此大的聚集体，以至于细胞无法清除它们，”他解释说。

接下来，Catic想要探索富含IDRs的蛋白质使干细胞保持年轻的机制。他还想更深入地研究亲环蛋白A从核糖体中出来时对蛋白质的分子细节，希望有一天能提高其在衰老细胞中的表达。

他解释说：“干细胞老化以前主要是通过伴侣蛋白的清理机制来定义的。我们发现，蛋白质翻译也受到亲环蛋白A的严格调控。”