新发现流感严重程度的关键风险因素隐藏在我们的抗体中

为什么有些人会出现严重的流感症状？斯坦福大学医学院的一项研究指出，我们的免疫系统产生的抗体中有一部分是不为人知的，用来抵御入侵的病原体。

　　

病毒是地球上进化最快的生物实体。这个事实解释了为什么我们每年都需要注射流感疫苗：季节性流感总是比我们以前接种疫苗或感染所获得的免疫力更强。

一些新菌株比其他菌株更粗糙。1918年的流感大流行导致5000万人死亡，感染了世界五分之一的人口。1957年、1968年和2009年也发生过流感大流行。

传染病、微生物学和免疫学副教授、医学博士Taia Wang说：“流感对全球健康仍然是一个极其危险的风险。”

由Taia Wang领导的一个研究小组发现，我们的抗体上某种糖分子的相对丰度——我们的免疫系统产生的一种专门的蛋白质，用来阻止病毒和其他微生物进入我们的细胞，一旦进入细胞就会大量复制——在我们是否因为流感感染而患上轻微的疾病而不是严重的疾病中起着巨大的作用。

他们也找到了原因。他们已经在小鼠身上展示了如何阻止严重的流感症状，而不管哪种病毒正在传播。这将在下一次大规模流感爆发时派上用场，也可能适用于其他传染病。

11月13日在线发表在《免疫》杂志上的一项研究描述了这些发现，甚至可能有助于解释为什么老年人更容易患严重的流感和许多其他疾病，无论是传染性疾病还是其他疾病。

Taia Wang是斯坦福医学院免疫、移植和感染研究所的一名教员，是这项研究的资深作者。该研究的主要作者是基础生命研究科学家Saborni Chakraborty博士；博士后Bowie Cheng博士；研究生Desmond Edwards；以及前研究生约瑟夫·冈萨雷斯博士。

炎症过度复制

研究表明，在我们的一些免疫细胞表面有一种名为CD209的受体，它可以减轻流感感染时的炎症反应。Wang和她的同事们能够通过改变抗体的组成来激活抗炎受体。

这并没有阻止病毒进入肺细胞，并在侵入细胞时进行自我复制。但其实不必如此。

显然，病毒在我们的肺细胞内疯狂地自我复制并不是一件好事。但致命的流感感染病例通常是由对感染的强烈炎症反应引起的，这会加剧肺部损伤并阻止气体交换，而不是由病毒单独引起的，Wang说。

她说：“我们发现了一种新的方法，可以通过关闭这种后续炎症来预防严重的流感，而不管病毒是否正在复制。”

这种实验性的消炎技术并不局限于单一的流感病毒株。

在我们血液中循环的抗体分子，被免疫学家称为IgG（免疫球蛋白G的缩写），大致呈y形。“Y”的角是定制的，可以附着在特定病原体的特定表面特征上，如果这种贴合足够紧密，可以绑住入侵病原体的正确部分，防止它进入细胞。

抗体的y形结构柄对角所结合的东西是不敏感的。这个茎的作用是告诉免疫系统的其他部分该怎么做。它对不同的免疫细胞有不同的亲和力。根据附着在其表面的两条长分叉链的化学性质，它可以对与之接触的任何免疫细胞产生不同的影响。

这些链条是用糖做的——当然，不是你在糖果店里能找到的那种。对碳水化合物科学家来说，“糖”一词指的是我们身体产生的十几种不同但化学性质相似的物质。大多数糖都有我们很少听说过的名字。它们被缝进或钉在更大的分子上，提供结构支持、稳定性或信号能力。

多达四个被称为唾液酸的特殊糖分子可能会作为IgG分子分支糖链上的最后链接被固定。有多少人真正这么做会产生很大的不同。

进入肺泡巨噬细胞

Wang的研究开始于对感染H1N1（一种常见的季节性流感亚型）后是否病情严重的人的抗体进行表征。科学家们观察到，在那些病情轻微的人与那些住院的人之间，唯一显著的区别是感染个体抗体上唾液酸的含量。高水平与轻度症状相关；病情较重的患者的抗体中唾液酸连接较少。

Wang和她的同事进一步探索，使用生物工程小鼠，其细胞表达人类抗体受体。

“我们给小鼠注射的人类抗体只是唾液酸含量不同。”然后，这些小鼠接受了通常是致命剂量的两种不同的季节性流感病毒亚型中的一种。

富含唾液酸的抗体，而不是其他抗体，保护动物免受两种类型的流感，显然是由于肺部炎症明显减少。

Wang说：“减少炎症导致更好的氧气和二氧化碳交换。”“肺部可以继续发挥作用。”

唾液酸丰度的差异对病毒在受感染肺细胞内复制的能力没有影响。

科学家们发现，高唾液酸抗体和低唾液酸抗体与免疫细胞肺泡巨噬细胞表面完全不同的受体结合。这些凶猛的前哨细胞在肺泡中巡逻，肺泡是分布在我们肺部表面的微小而脆弱的气囊，我们呼吸的空气中的氧气和呼吸副产物二氧化碳通过肺泡进行交换。

当肺泡巨噬细胞发现病原体时，它们会将其吞噬。它们还会向免疫系统发出信号，让免疫系统派出更多的部队。通常，额外免疫细胞的涌入足以平息微生物的入侵。但有时，具有讽刺意味的是，过剩的免疫细胞和它们喷出的有害物质——炎症的本质——弊大于利：它们不仅消灭了病毒感染的细胞，也破坏了健康的细胞。这可能会导致更多的炎症。

抗体通常与肺泡巨噬细胞上的促炎受体结合，刺激下游炎症活动。但科学家们证明，抗体柄上较高水平的唾液酸会诱导抗体与CD209结合，将肺泡巨噬细胞的情绪转变为抗炎。

“CD209已被证明在自身免疫中具有抗炎作用，但在此之前，人们从未发现它能缓解我们对传染病的免疫反应。”

对肺泡巨噬细胞基因激活水平的分析表明，在接受高唾液酸抗体和低唾液酸抗体的流感感染小鼠中，活性水平不同的同一组基因可以用来将流感患者分为“轻度”和“严重”两类。

这些基因中的许多都与炎症反应有关。特别是，富含唾液酸的抗体与CD209结合，关闭了著名的炎症火花塞NF-kappa-B的活性。

谁需要？

抗体的角只能与一种或最多与极窄范围的病原体结合。然而，富含唾液酸的抗体对疾病严重程度的有益降低并不局限于单一的流感病毒株。他们的好处也不是来自清除病毒。纯粹是抗炎反应降低了疾病的严重程度。

Wang说：“我们想知道：我们看到的这种针对不同流感病毒亚型的保护是否需要整个抗体？它的角有必要吗？或者仅仅是茎就足以预防流感的严重程度？

幸运的是，这种高唾液酸抗体棒是可用的，因为它们正在积极的临床研究中，用于治疗自身免疫性疾病，这种疾病也是炎症性的。这些秸秆被证明对预防流感感染小鼠的严重症状有效。

Wang的团队正在对人类进行纵向研究，看看唾液酸富集抗体是否可以预测流感患者疾病进展的风险。

她说，这些发现的应用范围可能超出流感或一般的肺部感染，可以应用于许多传染病，甚至广泛的炎症状况。

“年龄是区分唾液酸含量高低的主要因素。”唾液酸在人体抗体中的丰度随着年龄的增长而下降，这可能在一定程度上解释了老年人慢性低水平炎症的高发病率，使他们容易患上心脏病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症和许多其他与年龄相关的疾病。

Wang是Nuvig Therapeutics公司的顾问，该公司正在测试用于治疗自身免疫的抗体茎，并为本研究提供了这些试剂。