新发现揭示了突变的RAS基因如何驱动肿瘤生长

　　

美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员和他们的合作者发现了一种新的方式，RAS基因在癌症中通常发生突变，可能会推动肿瘤生长，而不是在细胞表面的信号传导中发挥众所周知的作用。根据2024年11月11日发表在《Nature Cancer》杂志上的一项研究，他们发现突变的RAS有助于启动一系列涉及特定核蛋白运输的事件，从而导致不受控制的肿瘤生长。

RAS基因是癌症中第二常见的突变基因，而突变的RAS蛋白是一些最致命癌症的关键驱动因素，包括几乎所有的胰腺癌、一半的结直肠癌和三分之一的肺癌。几十年的研究表明，突变的RAS蛋白通过激活细胞表面的特定蛋白质来促进肿瘤的发育和生长，从而产生一个持续的信号流，告诉细胞生长。美国国立卫生研究院国家癌症研究所（NCI）副主任Douglas Lowy说：“这是第一个表明突变的RAS基因可以以一种全新的方式促进癌症的研究。RAS蛋白的额外作用的发现对改善治疗具有令人兴奋的意义。”

阻断突变RAS蛋白的药物被用作癌症治疗只有几年的时间，并且已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗肺癌和肉瘤。尽管RAS抑制剂的开发取得了重大的科学成功，但迄今为止，RAS抑制剂对患者预后的影响有限，大多数患者的生存期仅提高了几个月。

35年前，Lowy博士领导的一个小组参与了早期的研究，确定RAS是一种致癌基因，并帮助解释了它是如何促进肿瘤生长的。在这项新的研究中，研究小组发现突变体RAS直接参与了从细胞核转运到细胞质的复合体中释放名为EZH2的核蛋白的过程。一旦被释放，EZH2就会促进一种叫做DLC1的肿瘤抑制蛋白的分解。阻断突变体RAS阻止EZH2的释放，恢复DLC1的活性。

在人肺癌细胞系和肺癌小鼠模型的实验中，研究人员发现，RAS抑制剂与不同的靶向癌症药物联合使用，重新激活DLC1的抑癌活性，具有较强的抗癌活性，比单独使用RAS抑制剂更有效。

该研究还发现，突变的RAS蛋白在其他类型的癌症中也具有相同的功能，这表明这种机制可能是RAS基因突变的癌症的普遍特征。

研究人员认为，他们的发现可能在治疗RAS引发的癌症方面有潜在的应用。他们已经开始研究RAS的功能在胰腺癌中的作用，特别是因为这种类型的癌症很少有有效的治疗方法。

“考虑到RAS的新作用，有一天可能会开发出新的治疗组合，”Lowy博士说。