PNAS：一种能识别针对Pin1的蛋白质降解物的新方法

　　

在药物发现中，靶向蛋白质降解是一种选择性地消除致病蛋白质的方法。加州大学河滨分校的一个科学家团队使用了一种新方法来识别针对Pin1的蛋白质降解物，Pin1是一种参与胰腺癌发展的蛋白质。

该团队今天在《美国国家科学院院刊》上报告说，他们已经设计出了不仅能与Pin1紧密结合，而且能导致其不稳定和细胞降解的药物——这一发现可能为新的癌症治疗铺平道路。

在UCR医学院生物医学科学教授Maurizio Pellecchia的带领下，研究小组发现，在实验室制造的降解剂就像“分子撬棍”一样，打开了Pin1的结构，使其不那么稳定。

“这种‘分子撬棍’策略在药物发现和药理学方面可能是一种很有前途的方法，”加州大学洛杉矶分校癌症研究Daniel Hays主席Pellecchia说。“我们针对Pin1的药物不仅能有效地结合Pin1，还能破坏它的稳定性，这种破坏导致它在各种人类癌细胞系中降解。这种策略可以为开发更有效地靶向和降解有害蛋白质的药物提供额外的途径。”

研究人员对研究Pin1的兴趣是双重的。他们想要鉴定出能够降解Pin1的有效分子。他们还想研究Pin1在胰腺癌细胞和肿瘤微环境（巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞）之间的串扰中的作用，其中Pin1也表达。巨噬细胞是一种白细胞。癌症相关成纤维细胞是在肿瘤的发生和发展中起关键作用的细胞。

Pin1是一种快速作用的酶，参与许多细胞过程，并与肿瘤的形成有关。它在许多肿瘤中过度表达，缺乏它可以显著抑制癌症的进展。它在癌症相关成纤维细胞和胰腺癌细胞中的表达水平要高得多。

Pellecchia说：“胰腺癌特别难以治疗，因为胰腺癌细胞被高度纤维组织覆盖。”“因此，治疗很难有效地到达胰腺癌细胞。我们想了解癌症相关成纤维细胞和胰腺癌细胞之间的相互作用。我们认为Pin1可能在这种串音中发挥了重要作用。”

Pellecchia解释说，如果他的团队可以通过抑制Pin1杀死与癌症相关的成纤维细胞，那么胰腺癌细胞可能会对抗癌药物更敏感。Pellecchia说，迄今为止的困难在于如何获得有效的、选择性的Pin1抑制剂，这种抑制剂可以穿透与癌症相关的成纤维细胞和/或癌细胞，同时阻断Pin1的功能，可能通过诱导其降解来完全消除Pin1。

Pellecchia说：“我们的分子降解剂‘撬棍’打开了它的靶标Pin1的结构。”“我们对这种机制感到兴奋，因为我们相信它是独特的，可以适用于其他药物靶点。诱导细胞降解是对抗过度表达的致癌酶活性的一种比简单地抑制它有效得多的方法。”

Pellecchia正在与希望之城的研究人员合作，在国家癌症研究所的合作资助下，解决癌症研究中的健康差异。这项工作将评估Pellecchia团队发现的分子降解物在胰腺癌和其他胃肠道癌症患者中抑制癌症相关成纤维细胞的效果。

Pellecchia说：“我们的合作希望看到我们是否可以将这些药物用于胰腺癌患者或其他发生腹膜转移的患者，这通常与癌症相关的成纤维细胞活性有关。最终，我们希望通过这次合作，将我们的药物开发成新的癌症治疗药物。”

根据Pellecchia的说法，制药公司可能会开发出既能破坏目标又能降解目标的疗法。

他说：“这是未来药物的一种新的潜在目标模式。”“此外，可以非常有效地导致Pin1降解的Pin1抑制剂可能对许多癌症产生重大影响，而不仅仅是胰腺癌，因为它们对癌症相关的成纤维细胞有影响。”