HMGB1在肝脏疾病发病机制中的重要作用

　　

由于发病率和死亡率高，急性和慢性肝病继续构成重大的临床挑战。对乙酰氨基酚（APAP）过量引起的急性肝损伤（ALI）、肝缺血再灌注损伤（HIRI）以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精相关性肝病（ALD）等慢性疾病均受HMGB1介导的途径的影响。HMGB1从受伤或坏死的肝细胞中释放出来，引发炎症反应。它的循环水平与肝脏疾病的严重程度有关，标志着它是一个有前途的生物标志物和治疗靶点。

HMGB1的结构和功能

HMGB1是一种非组蛋白核蛋白，具有三个不同的结构域，负责DNA结合和调节功能。在细胞核内，HMGB1有助于DNA修复、染色体维持和细胞周期调节。一旦在细胞外释放，它就会与RAGE和TLR4等受体结合，放大炎症信号，并通过激活免疫细胞导致肝脏损伤。此外，HMGB1在自噬中发挥作用，自噬是细胞存活和肝组织再生不可或缺的过程。

受体和信号通路

HMGB1与其主要受体RAGE和TLR4的相互作用对其在肝脏疾病中的作用至关重要。结合后，这些受体启动促炎信号通路，如NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，加剧肝脏炎症和损伤。这些相互作用也有助于NAFLD、ALD和肝纤维化等疾病的进展。重要的是，HMGB1-RAGE轴也在肝细胞癌（HCC）中发挥作用，影响肿瘤增殖、免疫逃避和转移。

翻译后修饰（PTMs）

HMGB1的功能多样性受到其PTMs的严重调控，包括乙酰化、磷酸化、氧化和乳酸化。这些修饰控制HMGB1的释放、定位和活性，影响其在肝脏疾病中的作用。例如，HMGB1的乙酰化促进了其从细胞核到细胞质的易位，导致ALD和败血症的炎症。磷酸化同样有助于HMGB1的细胞外释放，而氧化改变其与受体的相互作用，增强纤维化过程和肿瘤细胞迁移。一种新的PTM，乳酸化，与HIRI中的巨噬细胞激活有关，进一步扩大了对HMGB1调控机制的理解。

HMGB1在急性肝病中的作用

在急性肝病如apap诱导的肝损伤中，HMGB1作为免疫反应的关键介质，促进中性粒细胞和巨噬细胞的募集，从而加剧肝损伤。HMGB1-TLR4信号通路特别涉及肝损伤后的炎症级联反应。针对HMGB1的治疗策略，如单克隆抗体和其释放抑制剂，在动物模型中显示出减少肝损伤的希望。同样，在HIRI中，抑制HMGB1释放可有效减轻肝损伤和炎症，强调其作为治疗靶点的潜力。

HMGB1在慢性肝病中的作用

在NAFLD和ALD等慢性肝脏疾病中，HMGB1依靠其细胞定位发挥双重作用。细胞外HMGB1促进炎症途径，加速从单纯脂肪变性到更严重的形式，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在细胞内，HMGB1似乎通过维持内质网（ER）稳态来防止脂肪毒性。此外，在肝纤维化中，HMGB1激活肝星状细胞（hsc），促进纤维化反应，而其通过巨噬细胞极化调节免疫反应进一步加剧纤维化。

治疗潜力

鉴于HMGB1在肝脏疾病发病机制中的关键作用，旨在调节其释放、功能或受体相互作用的治疗策略已引起人们的兴趣。抗HMGB1抗体、小分子抑制剂和姜黄素和甘草酸等天然化合物显示出减轻肝脏炎症和纤维化的潜力。此外，靶向HMGB1的特异性PTMs，如乙酰化和乳酸化，为治疗干预提供了新的途径，特别是在治疗肝纤维化和HCC方面。

结论

HMGB1是肝脏疾病中不可或缺的参与者，影响炎症和纤维化途径。它在急性肝损伤、慢性疾病和肝癌中的作用使其成为有价值的诊断和治疗靶点。对HMGB1信号机制、PTM和受体相互作用的持续研究有望产生新的肝脏疾病治疗方法。然而，为了充分发挥靶向HMGB1的治疗潜力，还需要进一步的临床研究。