在侵袭性癌症中靶向ecDNA

科学家们发现了一种方法，可以靶向一些推动最具侵略性的癌症的环状DNA片段，为未来的治疗铺平了道路。

　　

发表在新一期《Nature》杂志上的三篇开创性论文中，来自癌症大挑战团队eDyNAmiC的科学家和他们在弗朗西斯克里克研究所和伦敦大学学院（UCL）的国际合作者揭示了在一些最难治疗的癌症中很常见染色体外DNA （ecDNA）——小的环状DNA结构——的独特行为。这几篇论文首次指出了如何特异性地靶向含有这种恶性DNA的癌细胞，这一发现可能使侵袭性癌症——如胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌或小细胞肺癌——在未来更容易治疗。这些研究也揭示了ecDNA在各种癌症类型中是多么普遍，并解释了它如何使肿瘤迅速改变其基因组以抵抗治疗。在其中一篇论文中，研究人员还介绍了新发现一种专门针对并杀死含有ecDNA的癌细胞而不伤害正常细胞的药物。

背景

我们的DNA通常储存在染色体的结构中，染色体几乎存在于身体的每个细胞中。它们确保当细胞分裂时，它们的DNA被准确地复制到新细胞中。然而，ecDNA存在于染色体外的微小的流氓遗传物质圈中。这些失控的粒子携带重要的癌症驱动基因，不遵循与染色体DNA相同的规则，允许癌细胞快速适应，逃避治疗，并不受控制地生长。ecDNA的存在在正常的人类细胞中是罕见的，当它出现时，它通常与某些疾病或异常的细胞过程有关。2014年斯坦福大学的Paul Mischel博士发表的一篇具有里程碑意义的论文，首次提出了ecDNA在侵袭性癌症的进化和治疗耐药性中所起的关键作用。

eDyNAmiC团队由癌症大挑战资助，癌症大挑战是由英国癌症研究所和美国国家癌症研究所共同创立的一项研究计划，由斯坦福医学院、弗朗西斯克里克研究所和伦敦大学学院的科学家组成的一个国际团队制作。2022年，癌症大挑战（CGC）计划向Mischel博士和国际公认的专家团队（包括论文的共同负责人Howard Chang博士和Mariam Jamal-Hanjani博士）提供了2000万英镑，以进一步了解ecDNA。

新发表的论文代表了CGC eDyNAmiC团队的一些最重要的发现，该团队由来自全球13个研究机构的科学家组成。论文揭示了更多关于ecDNA结构的信息，并强调了未来的癌症药物如何针对它来阻止疾病的发展。

英国癌症研究中心癌症重大挑战中心主任David Scott博士说：“许多最具侵袭性的癌症依赖于ecDNA生存，随着这些癌症的进展，ecDNA促使它们对治疗产生耐药性，使患者别无选择。通过靶向ecDNA，我们可以切断这些恶性肿瘤的生命线，将可怕的预后变成可治疗的预后。”大卫·斯科特博士，

eDyNAmiC团队负责人、斯坦福大学医学院病理学教授Paul Mischel博士说：“我们认为我们了解了癌症基因组的结构，但事实上，缺少了一些非常重要的东西。染色体外DNA的发现，它到底有多普遍，它到底有什么作用，揭示了癌症进化的一个新的复杂层面。它不仅促进了快速的基因变化，而且还突出了癌细胞用来逃避治疗、抑制免疫系统和生存的狡猾策略。了解ecDNA对于开发能够战胜这些无情对手的创新疗法至关重要。我们希望这些发现能为最具侵袭性的癌症患者带来益处。”

每篇论文的主要发现如下： 

论文1:ecDNA的独特生物学

ecDNA在癌症中起着独特而混乱的作用。与正常DNA的结构化复制不同，ecDNA以一种快速且不可预测的方式复制，在几代人的时间内就会显著改变其基因组成。这种混乱有利于肿瘤，使其快速生长，积极扩散，并对治疗产生抗药性。

• ecDNA的开放结构使我们很容易接触到负责将基因转化为在细胞中执行功能的蛋白质的细胞机制。这放大了肿瘤内促癌基因的活性。

• 一些ecDNA可以一起传递给新细胞，打破了通常的基因遗传规则，允许细胞同时继承多种益处。在其他情况下，ecDNA在细胞分裂过程中分布不均匀，产生更多的变异。总之，这些过程帮助癌细胞比正常细胞更快地适应和生长。

• 研究人员发现，ecDNA可以包含“利他致癌基因”，这种基因的存在只是为了促进其他癌症基因的活性。

• 总的来说，ecDNA的灵活性和快速的结构变化使其成为癌细胞在具有挑战性的环境中适应和生存的强大工具。

论文2:ecDNA在临床中的影响

含有ecDNA的癌症患者通常预后较差，并且在治疗过程中ecDNA的量趋于增加，这表明ecDNA可能在治疗耐药性中起作用。

利用国家基因组学研究图书馆中英国基因组学10万基因组计划的数据，分析了来自39种肿瘤类型的近1.5万名癌症患者的全基因组序列数据。弗朗西斯克里克研究所和eDyNAmiC的研究人员发现了ecDNA在癌症中的重要作用：

• 该数据集中近17.1%的肿瘤样本含有ecDNA，在乳腺癌中观察到的比例尤其高。

• 该数据集中的大多数癌症都是早期癌症，这表明ecDNA的实际患病率可能更高，因为它往往更频繁地出现在晚期癌症中。

• 在肿瘤DNA中发现的某些突变特征，如与吸烟有关的突变特征，与ecDNA的存在呈正相关。

• 他们发现，ecDNA不仅携带促癌基因；它们还含有帮助癌细胞逃避免疫系统的基因。这对于高水平ecDNA患者对免疫疗法的反应有重要意义。

弗朗西斯克里克研究所的eDyNAmiC 研究员Chris Bailey博士说：“这项工作表明了ecDNA在癌症中是多么普遍，以及它们的存在通常与较差的患者生存有关。我们发现，除了推动癌症生长外，许多ecDNA携带的基因可以抑制免疫系统，可能帮助肿瘤逃避免疫检测。这项工作为未来旨在限制ecDNA复制的研究铺平了道路，希望能改善癌症患者的治疗效果。”

这项工作是由弗朗西斯克里克研究所Charles Swanton教授领导的癌症进化和基因组不稳定性实验室与eDyNAmiC团队合作完成的。

论文3：首个ecDNA靶向药物

ecDNA独特的生物学特性为它们所居住的肿瘤提供了显著的优势，但也为它们描绘了一个目标。在这篇论文中，研究人员发现了一种专门针对含有ecDNA的癌细胞并杀死正常细胞的药物（Boundless Bio公司开发的BBI-2779）。

在小鼠试验中，BBI-2779有效地抑制了肿瘤生长，并有效防止了对另一种抗癌药物的耐药性。BBI-2779通过靶向一种叫做CHK1的蛋白质起作用，CHK1在ecDNA复制其DNA时起保护作用。

两个分子机器沿着ecDNA运行——一个复制它，而另一个读取它来制造蛋白质——但就像两列火车在一条轨道上运行一样，它们必须轮流运行，否则就有相撞的风险。在具有ecDNA的癌细胞中，这一微妙的过程不断面临导致严重DNA损伤的风险。

为了防止这种情况发生，细胞严重依赖CHK1，但是当CHK1被BBI-2779抑制时，细胞无法修复DNA损伤，导致细胞死亡。

由于CHK1抑制剂具有干扰细胞生长的潜力，其临床开发已经有一段时间了，但BBI-2779的开发尤其有希望。这种方法更有效，选择性也更强，可以使ecDNA患者受益，提供了一种更清晰的方法来识别可能反应最好的患者。这一进展可能为更有针对性地治疗侵袭性癌症铺平道路。

在他们的工作基础上，研究小组正在研究ecDNA是如何使免疫系统失效的，并探索重新激活免疫系统的方法。他们还发现了与ecDNA相关的其他复杂机制，希望这些机制可以成为新的治疗目标。

Boundless Bio正在继续这项研究，以确定BBI-2779是否会对人类患者产生同样的效果。