真菌信使损害免疫细胞功能

法尼醇是一种真菌信号分子，可以改变树突状细胞中的脂质合成，导致线粒体功能障碍和炎症反应降低。

　　

白色念珠菌是一种在人类微生物群中发现的常见酵母菌。然而，在免疫功能低下的人群中，这种真菌会引起严重的，有时甚至是致命的酵母菌感染。

真菌感染很难治疗，因为作为真核生物，一些潜在的药物靶点与人类细胞成分相似。此外，许多真菌也形成生物膜。厚厚的基质包裹着这些密集的真菌菌落，限制了宿主免疫细胞的进入。此外，生物膜产生信号分子，促进生物膜内外的交流。

白色假丝酵母菌产生的一种这样的分子是法尼醇，一组研究人员在Würzburg大学的Oliver Kurzai的实验室中发现，这种分子会损害树突状细胞（DC）的单核细胞分化，从而降低它们的炎症活性然而，目前尚不清楚这种微生物信使是如何完成这种抑制作用的。现在，在mBio上发表的一项研究中，该小组表明，法尼醇改变了DC内的脂质代谢途径，导致线粒体功能障碍和DC活性受损            

哈佛医学院（Harvard Medical School）的真菌免疫学家Jatin Vyas没有参与这项研究，他说：“该领域的大部分焦点都集中在念珠菌表面和树突细胞表面上的东西上。”Vyas补充说，脂质在许多反应中经常被忽视，这增加了这项工作的新颖性。

当在文献中寻找解释法尼醇免疫改变作用的线索时，Kurzai的团队发现了另一种类似干扰DC炎症活动的信号分子：脂质鞘氨醇1-磷酸（S1P）内源性鞘脂降低DC受体分子和炎性细胞因子的表达。研究人员很好奇法尼醇是否也作用于鞘脂通路。

当研究小组将法尼醇应用于正在分化为DC的单核细胞时，他们发现该分子减少了神经酰胺的产生，神经酰胺是S1P途径中的一种鞘脂代谢产物。法尼醇还能抑制二氢神经酰胺去饱和酶（Des）的活性，这种酶能将脂质中间体转化为神经酰胺。

“法尼醇对神经鞘脂通路有很强的影响，然后影响下游或其他代谢，”该研究的合著者、Kurzai伊实验室的研究生Maria Batliner说。

研究小组想要探索法尼醇降低Des活性的机制。他们知道这种分子能促进细胞活性氧（ROS），而ROS也被证明能降低Des的功能，因此研究小组调查了这两者在他们目前的模型中是否相关。他们发现法尼醇诱导线粒体ROS，但通过抗氧化剂挽救Des活性来降低这些物种。这些发现通过真菌信号分子将脂质代谢损伤与线粒体功能障碍联系起来。

Kurzai和他的团队先前表明，法尼醇治疗导致DC炎症活性降低，随后T细胞的干扰素γ反应降低。在目前的研究中，通过用化学抑制剂模拟法尼醇对Des的作用，他们证明真菌分子通过Des抑制来实现这种免疫抑制。

“对我来说，这真的很令人兴奋，”Vyas说。“这些从真菌、细菌等生物体中分泌出来的产物，在与我们的细胞发生（物理）接触之前就已经对我们的细胞起作用了。”作为一名治疗真菌感染的医生，他对法尼醇如何影响白色念珠菌感染很感兴趣。事实上，Kurzai的团队有兴趣将他们的观察扩展到小鼠模型，通过引入不产生法尼醇的白色念珠菌突变体来研究这些突变体如何改变感染。