《自然心血管研究》：基因疾病中与血管异常生长相关的细胞分裂关键激酶

抑制CDK6可能通过调节内皮细胞周期进程来预防遗传性出血性毛细血管扩张的动静脉畸形。

　　

动静脉畸形是遗传性出血性毛细血管扩张的一个标志，可能是由内皮细胞周期通过CDK6加速驱动的，这表明CDK6抑制剂有可能被重新利用。          

最近发表在《自然心血管研究》上的一项研究表明，抑制内皮细胞（EC）增殖是遗传性出血性毛细血管扩张（HHT）的一种潜在治疗方法。

背景

HHT是一种罕见的遗传性疾病，其特征是毛细血管的丧失和异常的动静脉连接，即动静脉畸形（AVMs）。avm发生于特定组织，如肺、肝、黏膜、皮肤和中枢神经系统。在粘膜中，这些病变容易破裂，导致无法控制的出血和慢性贫血。

HHT的发生是由于参与骨形态发生蛋白9 （BMP9）和BMP10信号通路的基因杂合性功能丧失的种系突变，包括内啡肽（ENG）、激活素A受体样1型（ACVRL1）和SMAD家族成员4 （SMAD4）。HHT发病机制起源于ECs，其主要表达ENG和激活素受体样激酶1 (ALK1)（由ACVRL1编码）。

二十多年前的体外研究表明，ALK1信号传导调节细胞周期。最初的体内证据来自bmp9缺陷小鼠的BMP10中和和小鼠模型中ECs中Alk1的遗传消融。然而，ECs细胞周期失调与avm发展之间的机制联系尚不清楚。

研究结果

本研究表明，细胞周期蛋白依赖性激酶6 （CDK6）参与临床前HHT模型中AVM的发展。研究人员使用了新生儿视网膜血管生成AVM模型。他们通过ec特异性消融Eng （Engi-ECKO小鼠）或出生后用BMP10和BMP9抗体治疗（BMP9/10ib小鼠）来干扰BMP9/10信号通路。

他们在BMP9/10ib小鼠的视网膜avm和肝脏血管中观察到活跃的EC增殖。此外，BMP9/10抑制导致ECs中G1/S检查点绕过并加速细胞周期。此外，在Engi-ECKO和BMP9/10ib小鼠中，CDK4和CDK6表达增加，促进视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化（p-RB1）。

接下来，生成缺乏内皮细胞Cdk6表达的小鼠。这表明动物免受视网膜avm、血管增生和静脉扩张的影响。此外，研究人员还测试了靶向CDK6和CDK4的药物。帕博西尼（palbociclib）一种药物可降低已建立的视网膜avm，并在大脑和肝脏中观察到血管增生。

该药还能有效防止视网膜AVM的发展和大脑和十二指肠的血管扩张。另一项研究证实，帕博西尼可以预防Smad4i-ECKO小鼠的EC增殖和视网膜avm。进一步，研究人员发现血管内皮生长因子（VEGF）诱导CDK6的表达，而BMP9的加入抑制了CDK6的表达。

此外，HHT患者存在VEGF通路过度激活，并且发现使用贝伐单抗（一种抗VEGF的单克隆抗体）治疗可显著缓解鼻出血。关于EC增殖增加如何导致avm，提出了两种假设。首先，EC细胞周期控制的缺陷可能会影响血液流动的正常迁移。另外，EC细胞周期缺陷可能影响动静脉规范。

此外，研究人员在两名HHT患者的EC皮肤毛细血管扩张酶中观察到p-RB1免疫反应性（作为细胞增殖读数），支持HHT中EC增殖升高的概念。然而，增殖性ECs只代表一小部分，它们是否调节患者的avm还有待调查。

结论

综上所述，这些发现揭示了HHT中ECs细胞周期的失调，并支持了阻止细胞周期的药物可能与逆转/预防HHT血管畸形有关的观点。目前，abemaciclib、palbociclib和ribociclib是已批准的CKD4/6抑制剂。虽然这些药物耐受性良好，但它们有副作用，包括贫血。

因此，考虑到HHT患者贫血和出血的易感性，很难想象CDK4/6抑制对造血系统的长期影响。该研究的局限性包括使用以血管生成活跃为特征的临床前新生儿HHT模型。此外，研究结果仅限于视网膜上不会在人类中形成的avm。

将动物数据转化为人类可能很困难，因为动静脉畸形在各种器官中发展，并可能受到其他机制的影响。此外，HHT患者会出现出血，该研究并未在这些模型中进行调查。总的来说，在考虑将这些抑制剂用于人类之前，还需要进一步的研究来检验它们的临床相关性。