靶向铁死亡克服N种消化道肿瘤化疗耐药

　　

消化道肿瘤的全球负担是沉重的，这些癌症占全球所有恶性肿瘤的近一半。尽管内窥镜诊断方法取得了进步，使早期发现和治疗成为可能，但仍有很大一部分患者在晚期才得到诊断。对于这些患者，化疗、放疗和免疫治疗通常是唯一可行的选择，但对治疗的耐药性仍然很常见，导致高复发率和死亡率。越来越多的研究表明，铁死亡可能是逆转治疗耐受的关键机制。铁死亡以铁介导的脂质过氧化为特征，具有通过选择性靶向癌细胞防御机制来对抗耐药性的潜力，为新的治疗策略铺平了道路。

铁死亡与肿瘤治疗抵抗

铁死亡是一种独特的细胞死亡途径，由铁代谢、ROS产生和脂质过氧化调节。铁死亡的主要诱因涉及细胞膜内脂质过氧化物的过度积累，特别是在富铁环境中。这种过氧化作用损害了膜的完整性，最终导致细胞死亡。多种分子途径，如谷胱甘肽过氧化物酶4 （gtathione peroxidase 4, GPX4）抑制、铁代谢失调、多不饱和脂肪酸代谢等，共同调控铁死亡。

肿瘤细胞经常激活内源性应激缓解机制，以保护自己免受氧化损伤和化疗诱导的应激。持久细胞（PCs）和癌症干细胞（CSCs）对治疗表现出更高的耐药性，是铁死亡起特别重要作用的两个细胞群。PCs和CSCs可以适应反复的化疗和其他治疗，变得更有弹性，更难以根除。诱导铁死亡在这些细胞群提供了一个有希望的途径，以减少治疗耐药性。

特定胃肠道肿瘤中的铁死亡

胃癌

胃癌的耐药机制往往与抗氧化途径有关。ROS调节和GPX4下调似乎增强了对顺铂等化疗药物的敏感性。研究表明，过氧化氧还蛋白-2，一种降低细胞ROS水平的酶，可以通过促进铁死亡来增加对顺铂的敏感性。此外，包括GCN2、eIF2α和ATF4在内的一般控制非抑制2 （general control nondedesible 2, GCN2）通路与胃癌对氧化应激的适应有关。靶向这些途径诱导铁死亡可能有助于克服顺铂耐药。Sorafenib是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过atf2相关途径促进铁死亡，在胃癌中也显示出潜力，进一步支持基于铁死亡的治疗策略的潜力。

结肠直肠癌

结直肠癌的治疗因化疗和靶向治疗的耐药而复杂化，导致晚期病例预后不良。脂质代谢和铁调节在结直肠癌细胞铁死亡的调控中起重要作用。例如，KIF20A-NUAK1-PP1β-GPX4通路通过调节铁下沉介导对奥沙利铂的耐药性。研究表明，半胱氨酸脱硫酶（NFS1）缺乏可与奥沙利铂协同促进铁凋亡，升高ROS水平，改善化疗敏感性。此外，FAM98A已被发现通过抑制铁死亡增加对5-氟尿嘧啶的耐受性。对靶向表皮生长因子受体（EGFR）途径的治疗的耐药性似乎也可以通过铁死亡来逆转。西妥昔单抗联合铁死亡诱导剂β-烯可有效提高kras突变型结直肠癌细胞对治疗的敏感性，提示铁死亡是一种潜在的耐药对策。

胰腺癌

胰腺癌通常在晚期被诊断出来，只有20%的患者有资格接受手术治疗。这种侵袭性癌症通常用吉西他滨和其他化疗药物治疗，尽管对这些药物的耐药性是一个常见的挑战。吊铁诱导剂（FINS）已显示出通过诱导耐药胰腺癌细胞死亡来提高化疗敏感性的希望。特别是吉西他滨可以通过上调p22-phox表达刺激ROS积累，激活铁死亡，导致ROS进一步积累和细胞损伤。另一个关键的耐药机制涉及核因子红细胞2相关因子2 (NRF2)，它调节抗氧化防御。抑制NRF2可以增强铁死亡诱导剂的作用，为改善胰腺癌对化疗的反应提供了一种潜在的策略。

肝癌

对于不适合手术的肝癌患者，索拉非尼（一种多激酶抑制剂）仍然是一种标准治疗方法。然而，对索拉非尼的耐药性会严重限制其疗效。铁死亡诱导剂可以增强索拉非尼在肝癌细胞中的敏感性，提供了一种有针对性的方法来克服耐药性。MicroRNA miR-23a-3p已被确定为铁死亡的负调节因子，保护肝癌细胞免受脂质过氧化和铁积累。降低miR-23a-3p水平会增加对索拉非尼的反应性，下调抑制铁死亡的金属硫蛋白- 1g （MT-1G）也是如此。这些途径代表了逆转治疗耐药性的潜在治疗靶点。

食道癌

食管癌通常采用放化疗和手术治疗，但经常产生耐药性。靶向铁凋亡相关通路，如系统Xc-、GPX4和NRF2，可以提高对治疗的敏感性。新兴的免疫疗法，如PD-1和PD-L1抑制剂，也与铁死亡诱导有关。PD-L1抗体联合铁死亡诱导剂可通过脂质过氧化途径促进肿瘤细胞死亡。t细胞介导的细胞毒性也有助于这一过程，提示免疫治疗联合铁死亡诱导剂可能为食管癌提供新的治疗途径。

局限性和未来展望

虽然铁死亡显示出作为治疗靶点的潜力，但研究仍处于早期阶段，必须解决几个限制。对铁死亡的敏感性因组织而异，而铁死亡诱导剂与常规疗法的组合效果尚不清楚。目前的铁死亡检测技术，如ROS和脂质过氧化测定、流式细胞术和Western blotting，缺乏单一的金标准，尽管多种方法相结合可以提供更全面的评估。未来的研究应侧重于开发更精确的铁死亡检测工具，探索生物标志物，研究联合治疗的拮抗和协同作用。

结论

铁死亡是克服消化系统肿瘤治疗耐药的一种很有前途的方法。通过GPX4抑制、ROS调节和脂质过氧化等机制诱导铁凋亡，为选择性靶向耐药肿瘤细胞，特别是PCs和CSCs提供了一种潜在的策略。未来对铁死亡的临床和基础研究可以为晚期消化系统癌症患者带来更有效的癌症治疗，减轻疾病负担，提高生活质量。