《柳叶刀》：抗生素使用不足如何导致抗菌素耐药性

　　

在联合国就抗菌素耐药性问题举行高级别会议前不久举行的新闻发布会上，该问题全球小组主席米亚·莫特利（Mia Mottley）发出了一项要求：

“想象一下，如果你因为进入花园、生孩子或去看牙医而感染了会发生什么。如果你使用的特定抗生素无效，这些东西可以在48到72小时内结束你的生命。”

仅在2021年，耐药细菌性病原体就造成全球471万人死亡，并直接导致其中114万人死亡。尽管这些通行费比2019年略有下降，但研究人员预测，到本世纪中叶，每年直接归因于AMR的死亡人数将增加近70%，到2050年将达到191万。他们预测，在未来25年内，将有超过3900万人死于抗生素耐药性感染。

这些发现于9月下旬发表在《柳叶刀》上，其中包括一些好消息：在5岁以下儿童中，抗微生物药物耐药性造成的死亡在1990年至2021年期间下降了60%，从近50万下降到不到20万?万。但是，这些胜利正被老年人死亡人数的增加所抵消，老年人现在面临的风险最大。

“50岁以上的抗菌素耐药性死亡人数稳步上升，”华盛顿大学健康计量与评估研究所所长、该研究的资深作者克里斯托弗·j·l·默里（Christopher J. L. Murray）医学博士说。“世界人口正在老龄化，所以这些巨大的人口变化是这样的，我们将有更多的人处于抗菌素耐药性特别高风险的年龄组。为了了解事情的相对规模，这与气候变化对健康的影响是一样的——这是对人类未来健康的威胁。”

然而，对于莫特利和无数参与抗菌素耐药性意识工作的人来说，这不仅仅是未来的问题。

医学博士海伦·鲍彻（Helen Boucher）肩负着治疗AMR患者的“可悲责任”，从一位原本健康的年轻母亲，她的尿路感染最终需要住院数周，到一位心力衰竭的患者，细菌感染无法治愈。

“当我们开始我们的职业生涯时，这些感染是可以治愈的，”塔夫茨大学医学院院长鲍彻说，他花了30年的时间研究逃避常用抗生素的感染。“今天我们无法控制他们。”

2016年举行的第一次联合国高级别会议呼吁与会国家制定抗微生物药物耐药性行动计划，不仅限于卫生部，还包括社会各方面的支持。大约170个国家在规划方面取得了长足进展，这些计划正在109个国家实施。

世界卫生组织（世卫组织）抗微生物药物耐药性全球协调与伙伴关系及四方联合秘书处临时主任Jean Pierre Nyemazi博士说，在这一里程碑事件之前，“一般公众不知道什么是抗微生物药物耐药性，人类卫生以外的其他部门也不认为这是他们的问题”。

然而，根据Nyemazi的说法，只有大约10%有抗菌素耐药性计划的国家在其国家预算中有专门的资金。更重要的是，越来越多的人意识到抗生素耐药性是一个全球性问题，但他们大多忽视了这样一个事实，即更多的人死于无法获得抗微生物药物，而不是死于耐药病原体，特别是在发展中国家。研究人员估计，每年有570万人死于可治疗的感染，因为他们无法获得有效的抗生素。

在过去十年的大部分时间里，抗菌素耐药性一直被视为一个过度使用的问题。研究表明，初级保健的过度处方水平“高得惊人”，并发现出院后抗生素的过度使用很常见。世卫组织发现，在COVID-19大流行期间，全球8%因该病毒住院的患者患有需要抗生素的合并感染，但75%的人接受了抗生素治疗，“以防万一”——抗菌药物管理方面的失误可能加剧了耐药性。根据美国疾病控制和预防中心的数据，美国超过四分之一的门诊抗生素处方是不必要的。

尽管这种过度行为十分猖獗，尼马兹和鲍彻都指出了一个更大的担忧，这也是最近联合国会议的中心焦点。

Nyemazi说：“据我们所知，有些国家无法获得抗生素，这实际上导致了更多的人死亡，并产生了比其他任何东西都多的耐药性。”

他指出，长期以来的罪魁祸首是全球处方市场的不公平。富裕国家，如美国和许多欧洲国家，可以以更低的价格获得更多种类的抗生素，这是制药公司优先考虑购买力更高和监管能力更强的市场的结果。有了这么多的可用性，富裕国家往往会过度开抗生素，这意味着世界其他地方的可用抗生素更少。Nyemazi说，即使药物短缺不是问题，相关的费用对于最贫穷的国家来说也往往过于昂贵。

“如果他们无法获得正确的抗生素，他们就会给他们手头上的任何东西，”他解释说。“他们会使用低质量或低剂量的药物，或者使用不合适的药物。”

这产生了严重的后果：本来可以治愈的感染要么得不到治疗，要么用无效的抗生素治疗不当，从而可能产生耐药生物体。

鲍彻说：“在我们这个地区，抗生素的过度使用使问题变得更加严重，而在世界上大多数地区，抗生素的缺乏使问题变得更加严重。”“低收入国家更能感受到抗生素耐药性的影响。这是在这次高级别会议上达成的重大顿悟，也是我们仍然需要解决的最大领域之一。”

研究人员预测，到2050年，南亚、拉丁美洲和加勒比地区的抗菌素耐药性死亡率将最高。

然而，这个问题不仅仅是这些地区和其他资源较低的国家需要解决，Nyemazi说。

“抗菌素耐药性没有国界，”他说。“这些都是同样的感染，同样的疾病，同样的病原体。没有一个国家能幸免。每个国家的每个人都应该关注接入问题。”

同一个健康方法

在最近的联合国会议上讨论的另一个值得注意的话题是“同一个健康”方针的必要性，该方针认识到人、动物、植物及其环境的健康是相互依存的。

Nyemazi说：“现在我们有了影响抗微生物药物耐药性的所有部门——农业、动物、环境——”他领导着一个世卫组织抗微生物药物耐药性工作组，该工作组包括在这些领域的联合国机构。“我们正在推动他们改进自己的做法。”

考虑到大多数传染病是人畜共患的，即在动物和人类之间传播，在动物卫生部门不当使用抗生素具有深远的影响。

耐药细菌可以通过食品污染传播——通过没有正确处理或烹饪的肉类和动物副产品，或者通过喷洒含有病原体的动物粪便的肥料的粮食作物。

超过11%的世界动物卫生组织兽医和动物行业成员仍在使用粘菌素等人类必需抗生素来促进动物生长，尽管他们都在2016年承诺禁止这种做法。除了故意误用外，畜牧工人、农民和兽医还在不知情的情况下使用了一些未标明低剂量抗生素的饲料添加剂。

鲍彻说，个人和工业层面的环境废物也“扰乱了生态系统”。他指出，处理不当的药物可能会泄漏到土壤和水系统中，并以各种方式出现，感染与之接触的人、植物和动物。

有证据表明，抗生素管理——一项确保适当且仅在必要时使用抗菌素的关键工作——减少了抗生素的消耗，减缓了耐药性，并且可以在不牺牲患者护理的情况下完成。例如，最近的一项多国研究发现，7天的抗生素疗程与14天的疗程对血液感染同样有效。

Nyemazi补充说：“正确诊断仍然是一个问题，但它是保障药品安全的关键。”鲍彻还建议医生和病人“共同决策”。鲍彻说：“病人询问抗生素的作用是完全合理的”，医生在处方不是至关重要的情况下鼓励其他选择。当患者确实需要抗生素时，应提醒他们按处方服用。

重新致力于研究和发展

Murray说，这些努力虽然重要，但需要与新抗菌素的研究和开发相结合。

他指出，细菌最终会对新的抗生素产生耐药性，而有效的药物之所以仍然存在，是因为新种类的药物不断被生产出来。“这不是一劳永逸的事情。第一代被第二代取代，第二代又被第三代取代。”

这项工作的进度停滞了。穆雷在谈到“研发”过程投资不足时说：“在过去的十年里，在开发新药方面没有多少进展，所以我们不再有明显的替代品。”莫特利在9月的新闻发布会上指出，2000年有20多家公司在研究新的抗生素，而今天只有4家。

财政和监管障碍减缓了新药的可用性。开发一种新的抗生素可能要花费10亿美元，进入市场需要10到15年的时间，而且投资回报很低。

同样的担忧也存在于疫苗开发方面，这是另一种关键但尚未得到充分认识的抗菌素耐药性缓解策略。世界卫生组织的一份新报告指出，针对24种病原体的疫苗可以将所需的抗生素数量减少五分之一以上。更好地接受现有的3种疫苗，每年可避免多达10.6万?000例与抗菌素耐药性相关的死亡，正在开发的结核病和肺炎克雷伯菌疫苗可预防每年额外的544.3?000例死亡。

鲍彻说：“我们需要确保我们正在尽一切努力预防感染。”“疫苗是解决方案的重要组成部分。”

“警钟”

在9月的联合国会议之后，各国领导人批准了一项106点的政治宣言，强调了公平获取、“同一个健康”理念以及鼓励更强大的新药开发渠道的必要性。（就其本身而言，美国卫生与公众服务部（Department of Health and Human Services）最近宣布，将为使用人工智能工具加快新抗生素类别的发现和开发阶段提供资金。）

该宣言还提出了关键目标，包括到2030年将全球抗菌素耐药性相关死亡人数减少10%。联合国下一次高级别会议定于2029年举行。

尼马兹说，他希望这份宣言能够为全球领导人敲响“警钟”。“我们已经在2019年得到警告，但我们仍然没有做太多。我们现在比以往任何时候都更清楚，如果我们继续采取预防和处理这一问题的方式，死亡人数将会非常严重。”

鲍彻认为，提高对抗菌素耐药性直接影响的认识——即“我们所有人都有受到抗菌素耐药性影响的风险”——将有助于使这一信息深入人心。

她说：“明天我们可能会爆发一种病毒，导致由耐药细菌引起的二次感染。”“我们需要为此做好准备，这并不是说我们不知道如何去做，而是我们需要政治意愿和普遍承诺来采取行动。”