半个世纪的谜题，二十年的传承坚守，设施助力科学家揭开乙肝病毒神秘面纱

日前，蛋白质设施助力中国科学院院士、清华大学教授、上海科技大学特聘教授饶子和与上海科技大学王权教授（中国科学院上海高等研究院兼职研究员）及中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员联合团队，共同解析了乙肝病毒表面抗原的三维结构。研究论文在《科学》（Science）发表。

　　

半个世纪的谜题，二十年的传承坚守，设施助力科学家揭开乙肝病毒神秘面纱

       日前，蛋白质设施助力中国科学院院士、清华大学教授、上海科技大学特聘教授饶子和与上海科技大学王权教授（中国科学院上海高等研究院兼职研究员）及中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员联合团队，共同解析了乙肝病毒表面抗原的三维结构。研究论文以“Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles（乙型肝炎病毒亚病毒颗粒的固有对称性和分子柔性）”为题于北京时间9月13日凌晨2时在《科学》（Science）发表。

       乙肝病毒的表面抗原是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。在感染监测中，乙肝表面抗原是乙肝免疫检测“大三阳”和“小三阳”的共同标志分子；在临床治疗中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝临床治愈的关键指标；且乙肝表面抗原是乙肝重组疫苗的主要成分，是中和性抗体（neutralizing antibody）的主要靶标，对于乙肝的防治具有重要意义。

       尽管该蛋白自病毒发现以来一直备受关注，但其复杂的结构特性和多样化的组装形态，一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题。饶子和院士与胡忠玉研究员自二十年前即尝试开展乙肝表面抗原结构研究。2020年，师从饶子和院士的王权加入上海科技大学，承袭十五年的坚守，亦投入乙肝表面抗原结构研究。王权教授带领团队，利用蛋白质设施的规模化蛋白质制备系统、电镜分析系统、质谱分析系统等各种技术单元，经过五年的艰苦努力，基于对冷冻电镜单颗粒分析理论的深刻理解和分析软件的创新发展，凭借独特的软件和算法，最终解析了HBsAg的三维结构，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。

       这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为乙肝重组疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，特别是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜组装的小分子药物以及引导表面蛋白降解的PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）的研发，为乙肝防治的攻关解锁了一条全新路线，有望推动乙肝的治疗进入新阶段。

       饶子和院士、王权研究员以及胡忠玉研究员为论文的共同通讯作者。王权研究员、清华大学王涛博士、南开大学曹林副教授、中国科学院生物物理研究所傅晟博士、博士研究生慕安、上海科技大学博士研究生王佩佩同为论文第一作者。上海科技大学为论文第一单位，而中国科学院上海高等研究院国家蛋白质科学研究（上海）设施则为论文共同署名单位。