血脑免疫界面开创神经系统疾病新时代

格拉德斯通的科学家们说，现在是时候从不同的角度思考如何定义和治疗阿尔茨海默氏症和多发性硬化症等疾病了。

　　

究竟是什么原因导致了阿尔茨海默氏症或多发性硬化症等复杂的神经系统疾病，这一问题一直困扰着科学家和医生，这些未知因素阻碍了早期诊断和有效治疗。

即使在具有相同遗传风险因素的同卵双胞胎中，一个也可能患上某种特定的神经系统疾病，而另一个则不会。

这是因为，与囊肿性纤维化或镰状细胞性贫血等由单一基因引起的疾病不同，大多数神经系统疾病都与许多（有时是数百种）罕见的基因变异有关。就其本身而言，这些变异并不能预测谁会患上疾病，因为神经系统疾病也受到环境因素和血管风险（如高血压、衰老、心脏病或肥胖）的强烈影响。

但格莱斯顿研究所的高级研究员Katerina Akassoglou博士说，大多数神经系统疾病之间有一条经常被忽视的线索：它们的特征是血液通过受损的血管渗漏到大脑中，从而引起有毒的免疫反应。

“大脑、血管和免疫系统之间的相互作用是许多神经系统疾病发展和进展的共同线索，这些疾病传统上被认为是非常不同的情况，”格莱斯顿神经疾病研究所的高级研究员、格莱斯顿和加州大学旧金山分校神经血管脑免疫学中心主任Akassoglou说。“知道漏血是脑部炎症的关键驱动因素，我们现在可以从不同的角度来研究这些疾病。”

她在《Cell》杂志50周年纪念“聚焦神经科学”的一篇评论文章中分享了他们对这一主题的见解。

消除罪魁祸首

Akassoglou和她的实验室长期以来一直在研究流入大脑的血液是如何引发神经系统疾病的，主要是通过劫持大脑的免疫系统，引发一系列有害的、往往是不可逆转的影响，导致神经元受损。

特别是一种血液蛋白——纤维蛋白，通常参与血液凝固——负责引发这种有害的级联反应。在阿尔茨海默氏症、创伤性脑损伤、多发性硬化症、早产甚至COVID-19等多种疾病中都观察到了这一过程。然而，Akassoglou和她的团队发现，这个过程可以通过“中和”纤维蛋白来阻止或中断，从而使其毒性失效——在动物模型中测试时，这种方法似乎可以预防许多神经系统疾病。

格拉德斯通访问科学家Mark Petersen医学博士今年早些时候与Akassoglou的团队合作，研究早产儿的脑出血——一种与长期神经问题密切相关的常见情况。Petersen是《Cell》杂志上这篇新评论文章的合著者。

“作为第一步，我们知道中和纤维蛋白可以减轻血管功能障碍带来的负担，”Akassoglou说。不管最初是什么导致了血液渗漏，无论是头部损伤、自身免疫、基因突变、脑淀粉样蛋白还是感染，中和纤维蛋白在多种动物疾病模型中似乎都具有保护作用。

科学家们之前开发了一种药物，一种治疗性单克隆抗体，专门针对纤维蛋白的炎症特性，而不影响其在血液凝固中的基本作用。在小鼠实验中，这种纤维蛋白靶向免疫疗法已被证明可以预防多发性硬化症和阿尔茨海默氏症，并治疗COVID-19的神经系统影响。Therini Bio是一家生物技术公司，旨在推进Akassoglou实验室的发现，该公司推出的这种同类首创的纤维蛋白免疫疗法的人源化版本已经进入了i期安全临床试验。

大脑研究的新时代

在《Cell》杂志的评论中，Akassoglou和她的同事提出，根据对血脑免疫界面的新研究，必须以不同的方式看待看似不同的神经系统疾病。

他们说，在未来十年，科学突破将来自免疫学家、神经科学家、血液学家、遗传学家、计算机科学家、物理学家、生物工程师、药物开发人员和临床研究人员的合作网络。这些在学术界、工业界和基金会之间建立的伙伴关系将促进药物发现的创新，并改变神经疾病的医疗实践。

Akassoglou说：“这是一个新的药物发现机会，超越了单独解决基因或环境因素。为了迎接这个新时代，我们必须利用新技术，采用跨学科的方法来解释免疫和血管系统在神经变性中的重要作用。”