《Science》什么驱动了你的摄食行为？节律性肝脏

　　

所有生命王国都进化出了计时机制，以预测光环境的日常变化，并优化营养机会。在哺乳动物中，下丘脑视交叉上核的中央生物钟与外界光线同步。然而，身体的其他细胞、组织和器官都有自己的生物钟。例如，肝脏有一个分子钟，它可以被喂食-禁食周期所干扰。

松弛训练的视交叉上核和食物携带的肝脏之间的不同步会带来不良的健康后果，包括增加心脏代谢疾病或2型糖尿病的风险；然而，这些时钟是如何失调的仍不得而知。Woodie等报告了从肝脏到大脑的神经连接，传递错位信号，驱动饮食行为、体重维持和能量代谢的变化。这揭示了一个潜在的治疗靶点，以减轻昼夜节律中断的代谢影响。

哺乳动物的昼夜节律是由启动转录-翻译反馈回路的线索设定的，该回路涉及激活因子[如BMAL1（基本螺旋-环-螺旋ARNT样蛋白1）]和抑制因子[如REV-ERBs（反向c-erbAa）]。成年小鼠肝细胞核心时钟成分REV-ERBα和REV-ERBβ的缺失会破坏基因表达和肝功能的昼夜变化。然而，这些核心时钟成分的缺失影响肝脏和大脑不同步的机制尚不清楚。为了调查这种关系，Woodie等人在小鼠肝细胞中缺失REV-ERBα和REV-ERBβ。这导致有节律动物体内的肝脏节律不规律，但仍能维持光的夹带。肝脏紊乱的动物在白天（夜间小鼠的休息时间）和24小时内吃得更多。食物摄入是由一个复杂的中枢神经系统调控的，主要涉及位于大脑底部的下丘脑中枢。特别重要的是下丘脑的弓形核，它在控制食物摄入方面起着关键作用。事实上，在肝细胞中缺乏REV-ERBα和REV-ERBβ的小鼠中，下丘脑弓形核的昼夜节律组织被破坏，证实了这个重要进食中心的节律性活动需要一个有节律的肝脏。

中枢代谢回路受众多内分泌和神经输入的调节。迷走神经的肝总分支是大脑和肝脏之间交流的双向高速公路，调节食物摄入和代谢的许多方面。该区域的纤维将肝功能信息传递给大脑。为了确定节奏数据到弓状核的通道，在肝脏生物钟紊乱的小鼠中横切迷走神经的肝分支。切断肝脏与迷走神经的连接挽救了暴饮暴食（贪食）的表型，这意味着被破坏的肝脏正在通过迷走神经积极扰乱弓形核。REV-ERBs除了维持昼夜节律振荡外，还调节肝脏中广泛的靶基因。因此，对BMAL1生物钟基因进行了测试，从小鼠肝脏中删除该基因也会扰乱日常食物摄入。

手术破坏迷走神经的肝分支会阻断两个方向的交流——从肝脏到大脑，反之亦然。为了具体评价传入纤维的作用，在传入迷走神经细胞体中心的结节神经节中采用选择性神经元消融方法（Cre依赖性caspase病毒）。这种干预，保留了从大脑流出的信号，防止了由肝时钟中断引起的贪食和肥胖表型。这一发现支持了传入迷走神经信号是肝脏时钟不同步的关键介质的假设。它还强调了肝脑轴的重要作用，这需要一个完整的肝迷走神经，这一途径在控制代谢功能，如葡萄糖稳态。

人类肥胖和随之而来的心脏代谢疾病负担的增加与美味食物的可获得性以及现代生活方式和环境因素（包括日常生活中不合时宜的照明的增加）对睡眠模式和昼夜节律的破坏有关。高脂肪饮食和饮食引起的肥胖会扰乱肝脏时钟和日常饮食行为的节奏。营养物质对细胞时钟有强大而迅速的影响，甚至在达到肥胖之前。用高脂肪饮食扰乱正常小鼠的肝脏时钟。正如预期的那样，这种饮食增加了体重，扰乱了进食的节律分布（在休息期间摄入更多的卡路里），并改变了肝脏时钟基因的表达。值得注意的是，肝迷走神经分支的横断减少了动物活动期观察到的卡路里摄入量，减少了总卡路里摄入量，并防止了肥胖的发展。这种干预为实验观察到的限时进食对小鼠和限时进食的有益影响提供了机制解释。

值得注意的是，高脂肪饮食的鼠的食物摄入模式与肝脏时钟紊乱的动物相似。饮食引起的肥胖导致肝脏昼夜节律紊乱，表明其作用机制趋同。人们的注意力集中在通过使用食物定时或昼夜节律振幅增强来恢复肝脏的节律性，这两种方法都可以预防肥胖和心脏代谢疾病。

研究结果证明昼夜节律紊乱的肝脏向弓状核发送信号，驱动饮食紊乱，这一回路解释了肥胖是对普遍存在的人类昼夜节律和睡眠紊乱（如轮班工作）的反应。这一途径的发现为逆转人类肥胖的流行提供了机会。这些干预措施包括新的营养、外科和药理学策略。迷走神经已成为控制体重的治疗靶点。然而，神经调节方法，如植入电刺激器，有不同的效果，长期后果是值得怀疑的。此外，随着药理学方法的兴起，迷走神经手术治疗消化性溃疡已经不再受欢迎。此外，肝迷走神经支配肝脏和胆囊的副交感神经。尽管如此，这项研究把迷走神经的肝分支牢牢地放回开发新疗法的菜单上。