计算筛选产生小分子以增强癌症免疫治疗

　　

威尔康奈尔医学研究人员表示，通过虚拟筛选，识别有希望的靶向癌症检查点的小分子候选药物的过程可能会变得更快、更智能。

检查点抑制剂是一种免疫疗法，通过释放对免疫细胞的抑制来治疗癌症，因此它们被释放出来攻击癌细胞。目前，所有被批准的检查点抑制剂都是大型的，实验室制造的蛋白质，称为单克隆抗体，必须注入血液。它们阻断检查点蛋白与其伴侣蛋白的结合，阻止阻止免疫T细胞被激活的“关闭”信号。资深作者，放射学化学助理教授Moustafa Gabr博士说：“我们的研究代表了癌症免疫治疗领域的一个显著进步，这可能会导致单克隆抗体为基础的治疗的一个有希望的替代方案。”

研究结果发表在10月16日的《Science Advances》杂志上，展示了一种方法，可以对数百万种化合物进行虚拟筛选，以发现有可能结合检查点的小分子，从而使免疫系统对癌症发起攻击。小分子具有优势，因为它们通常是口服生物可利用的，更容易给药，量身定制的剂量和提高患者的依从性。由于体积较小，它们也能更有效地穿透肿瘤。

该论文的第一作者是Somaya Abdel-Rahman博士，他是埃及曼苏拉大学药物化学系的药剂学助理教授。

找到合适的人选

靶向免疫检查点蛋白的困难在于它们的平面和动态表面不容易结合小分子。为了解决这个问题，Gabr博士和Abdel-Rahman博士研究了与单克隆抗体结合的免疫检查点的共晶结构。

研究人员使用了一种计算工具来识别单克隆抗体结合检查点蛋白蛋白界面内的关键相互作用位点。这有助于他们生成“药效团”图，即显示结合相互作用基本特征的三维模型。然后，他们计算了分子结合的紧密程度和“可药物性”分数等特性，这对合理设计小分子抑制剂至关重要。

这一分析指导了数据库的虚拟筛选，其中包括数百万个商业上可用的小分子。鉴定出的潜在命中点模拟了单克隆抗体与其目标检查点的结合相互作用。

验证有前途的化合物

最有希望的化合物被进一步测试以确认结合亲和力（分子与检查点蛋白相互作用的紧密程度）和特异性（化合物仅结合预期靶标的能力）。他们还在细胞中测试了这些化合物，以评估小分子对免疫检查点活性的功能影响。

这项研究发现了一种名为MG-T-19的分子，它能强烈抑制TIM-3，一种由多种免疫细胞表达的检查点受体。TIM-3是一种抑制检查点，当它被阻断时，可以重新激活T细胞对肿瘤的反应。

另一种化合物MG-V-53被鉴定为具有体内抗肿瘤活性的VISTA抑制剂。VISTA是另一个与肿瘤免疫逃避有关的抑制检查点。

“在这项研究中发现的小分子不仅表现出很强的结合亲和力，而且在小鼠模型中显示出有希望的活性，包括减少肿瘤体积。这表明它们具有治疗发展的潜力，”Gabr博士说。

未来的研究将集中于优化临床使用的顶级化合物，探索它们在联合治疗中的协同作用，并将这种独特的筛选方法扩展到其他免疫靶点。

Gabr博士总结道：“这种方法有可能扩大现有癌症治疗的范围，改善患者的治疗效果，并为研究和开发开辟新的途径。”