Advanced Science｜北京大学崔一民/刘振明/庞晓丛团队发现结直肠癌肝转移的新靶点并开发新治疗策略

　　

2024年11月6日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室PI崔一民教授团队与刘振明研究员团队合作在Advanced Science发表了最新研究成果“Targeting SLITRK4 Restrains Proliferation and Liver Metastasis in Colorectal Cancer Via Regulating PI3K/AKT/NFκB Pathway and Tumor-associated Macrophage”（靶向SLITRK4调节PI3K/AKT/NFκB通路和肿瘤相关巨噬细胞抑制结直肠癌的增殖和肝转移）。

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其发病率约占10%，同时也是导致癌症相关死亡的第二大因素，占全球癌症死亡率的9.4%。研究显示，超过一半的CRC患者在其肿瘤进展过程中会发展为肝转移，这显著降低了患者的5年生存率。对于那些仅存在局部肿瘤的CRC患者，其术后5年生存率可超过90%；然而，一旦出现肝转移，无法进行根治性切除的CRC患者，其5年生存率骤降至9%。因此，肝转移被认为是CRC预后不良的关键因素。鉴于此，深入研究CRC肝转移的分子机制，确定新的治疗靶点，对于提升CRC患者的总体生存期具有迫切的必要性。

为深入探究CRC肝转移的新驱动因素，本研究团队对临床患者的原发性癌旁组织、结直肠肿瘤及肝转移灶组织进行了转录组学分析。研究结果表明，SLIT和NTRK样家族成员4（SLITRK4）在肝转移组织中表达上调最为显著，并且与CRC患者的总体生存率呈负相关。通过体内外功能研究，揭示了SLITRK4在促进CRC肿瘤发生、侵袭、迁移及血管生成方面的作用。相反地，抑制SLITRK4的表达限制了CRC肿瘤的生长和肝转移，并对肿瘤微环境（TME）产生了显著影响。在分子机制方面，SLITRK4的过表达显著激活了PI3K/AKT/NFκB信号通路，进而调节了细胞外基质重塑和多种细胞因子的表达。基于体外共培养模型和单细胞RNA测序分析，进一步阐明了SLITRK4促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润和极化，在体巨噬细胞的耗竭显著抑制了由SLITRK4诱导的CRC肝转移。最终，本研究通过脂质-聚合物杂化纳米颗粒（NPs）进行系统性SLITRK4 siRNA递送，有效抑制了CRC的肝转移。综合以上研究结果，SLITRK4在CRC肿瘤发生和肝转移的调节中扮演了关键角色，且SLITRK4-siRNA纳米递送技术在CRC治疗领域展现出巨大潜力。

左起：孙晓娇助理研究员、张峻岭主治医师、董秉琪博士、熊青青副研究员

北京大学临床药理研究所崔一民教授、北京大学药学院刘振明研究员和北京大学第一医院药剂科庞晓丛副研究员为论文的共同通讯作者。首都医科大学附属北京儿童医院孙晓娇助理研究员、北京大学第一医院胃肠外科张峻岭主治医师、北京大学第一医院2022级博士研究生董秉琪和天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科熊青青副研究员为论文的共同第一作者。团队成员谷延伦、王祉祺、刘泓金、戎卓娜老师、汪欣教授等为该研究做出了重要贡献。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一单位。该研究得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金及中国博士后科学基金等项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202400367

通讯作者简介：

崔一民，临床药理学博士（M.D&Ph.D），教授，主任药师，博士生导师。现任北京大学临床药理研究所所长，北京大学药学院药事管理与临床药学系副主任。崔一民教授长期致力于创新药早期临床研究和国家新药审评技术转化研究，致力于建立全生命周期的药学服务与创新转化体系。崔一民教授作为首席专家主持十余项国家级、省部级课题。在国际权威杂志Nat Rev Drug Discov、STTT、J Hepatol、Acta Pharm Sin B等发表高水平论文300余。获中国药学会科学技术奖一等奖、吴阶平保罗杨森医学药学奖、药明康德生命化学研究奖学者奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖、杰出工程师奖、科技部“创新人才推进计划”创新团队负责人。

刘振明，北京大学药学院研究员，药学化学和临床药学博士生导师。刘振明研究员作为课题负责人和主要成员参加和完成了包括国家自然科学基金、863计划、国家科技重大专项，国家科技重点研发计划，北京市自然科学基金等在内的21项国家科研项目。近五年在国内外主要学术期刊上发表研究论文>70篇。主持和参与完成教材和专著编写5部。申请和获得中国发明专利5项。获得中国药学会施维雅青年药物化学家奖，北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖，北京大学医学部优秀人才奖励计划青年学者奖等。

庞晓丛，药理学博士，北京大学第一医院副研究员，硕士生导师，从事临床药理及新药研发。获批北京市杰青、中国科协及北京市科协青年人才托举项目。担任国际基础与临床药理学联合会（IUPHAR）青年学者委员、中国药理学会临床药理学专业委员会青年委员会秘书长、北京药理学会理事、《中国临床药理学杂志》编委等。主持10余项国家级、省部级及院级科研项目，包括国自然面上基金、青年基金，北京市自然青年基金等。目前以第一作者或通讯作者在国际权威杂志STTT、JAMA Oncol、Adv Sci、Adv Healthc Mater、Pharmacol Res等发表高水平论文20余篇，授权国内专利4项，国际PCT专利1项。获得第三届首都医学创新与转化成果展示与科技评价活动一等奖，北京药理学、北京生理学会青年科学家论坛一等奖，北大医学首届创新转化大赛三等奖等。

天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿