税光厚研究组合作揭示MASLD纤维化脂质生物标志物及脂蛋白硫苷酯的潜在功能

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），其渐进和无症状的过程在很大程度上排除了早期发现和干预的机会。目前评估MASLD的临床参考标准要求进行活检，这既昂贵又具有侵入性和危险性。此外，肝活检只能对肝脏病理进行非线性和半定量评估，这限制了灵敏度和准确性。因此，迫切需要开发用于MASLD进展的有效诊断、分期和监测的微创工具。

MASLD的特征是随着纤维化的发展，肝细胞气球状突起和小叶炎症，最终发展为肝硬化和肝细胞癌。NAFLD纤维化评分（NFS）已被用于识别晚期纤维化（≥F3），但在区分较轻纤维化方面表现出较差的性能。此外，现有的检测大多无法提供对阐明潜在治疗靶点很重要的病理学相关分子变化信息。系统级组学研究为揭示循环代谢产物和肝脏失调之间的新关联提供了一个有吸引力的解决方案，以揭示更多的干预靶点。

2024年11月，中国科学院遗传与发育生物学研究所等单位合作在《Cell Metabolism》发表题为“Non-invasive lipid panel of MASLD fibrosis transition underscores the role of lipoprotein sulfatides in hepatic immunomodulation”的研究论文（DOI:10.1016/j.cmet.2024.09.009），评估了血浆脂质组在区分轻度纤维化和非纤维化MASLD患者中的诊断效用，并报道了在MASLD纤维化中，低密度脂蛋白（LDLs）上的硫苷酯（SLs）可通过激活不同的循环免疫细胞群来调节肝脏炎症级联反应。

研究人员通过肝活检组织学评估共招募519名MASLD参与者，运用组学和临床数据训练 lasso 回归模型，用以区分Kleiner 评分(F0-F4)定义的轻至中度纤维化（≥F1；其中92%参与者介于 F1-F2）和非纤维化（F=0）MASLD 患者。一个由15种脂质和5个临床变量组成的小组将纤维化与非纤维化MASLD患者分开，受试者工作曲线下面积（AUROC）为0.775 (95% CI: 0.735-0.816)。其中，血液中的硫酸脑苷脂（SLs）在 MASLD 纤维化中减少，与 Kleiner 纤维化评分呈负相关，且与其他的MASLD组织病理特征（包括脂肪变性和炎症）没有显著相关性，表明其变化与纤维化的发生是独特相关的。多组学数据整合分析发现，MASLD纤维化中SREBP介导的基因表达调控改变，导致脂肪生成减少，岩藻糖基化异常，这可能是肝脏SLs减少的原因。脂蛋白-脂质谱的相关性分析表明，血液中的LDLs和高密度脂蛋白（HDLs）之间的SLs的分配出现异常。LDLs可能引发II型自然杀伤T淋巴细胞（II型NKTs）特异性免疫调节功能，含有较少SLs的MASLD患者的LDLs对II型NKT的激活显著降低。总之，该研究基于PERSONS队列得出了一个非侵入性的、基于血液的脂质和临床指标组合小组，可以有效地区分轻至中度纤维化和非纤维化MASLD患者。通过将多组学数据与临床现象相结合，发现SLs是功能性脂质，其含量降低可能参与MASLD的纤维化发病机制。

遗传发育所客座研究人员Sin Man Lam博士、王泽华博士、博士生石悦为该论文共同第一作者，遗传发育所税光厚研究员、温州医科大学附属第一医院郑明华主任、中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士为该论文共同通讯作者。该研究受到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等基金支持。

图1：研究设计

图2：相关机制概要