Cancer Cell发现了一些癌症对免疫治疗没有反应的关键原因：代谢机制阻碍免疫反应

　　

免疫系统是癌症治疗的主要目标。免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法可以显著改善许多癌症的预后。但对大约70%的患者来说，这些疗法不起作用。

密歇根大学Rogel癌症中心的研究人员发现了一些癌症对免疫治疗没有反应的关键原因：肿瘤微环境中的代谢物转运体阻断了免疫反应不可或缺的一种关键类型的肿瘤细胞死亡。

“肿瘤细胞调整它们的代谢机制来逃避免疫基础疗法。了解这些免疫抵抗机制是如何工作的，可以为改进免疫治疗提供新的目标，使更多的患者受益。我们的发现是朝着这个方向迈出的一步，”资深研究作者、医学博士、医学博士、Rogel癌症中心癌症免疫学和免疫治疗卓越中心主任Weiping Zou说。

研究人员发现SLC13A3是肿瘤细胞中代谢物衣康酸的一种转运体，导致细胞抵抗铁死亡，这是一种受调节的细胞死亡形式。邹及其同事在之前的两篇论文中首次报道了免疫调节的铁死亡发生在肿瘤细胞中，并在癌症免疫治疗中发挥关键作用。

在发表在《癌细胞》杂志上的这项新研究中，研究人员发现，患者肿瘤样本中高水平的SLC13A3与患者对免疫治疗的不良反应和较差的总生存率有关。他们在来自多个机构的多种癌症患者的肿瘤样本中进行了测试。

随后，研究人员在敲除SLC13A3肿瘤的荷瘤小鼠模型中验证了这一发现。删除SLC13A3导致肿瘤发生和进展减少，而恢复SLC13A3导致肿瘤进展。他们还注意到，与表达SLC13A3的小鼠相比，肿瘤SLC13A3被删除的小鼠的免疫细胞增加。

更进一步，研究人员发现了驱动这一现象的机制：肿瘤细胞使用SLC13A3来摄取一种叫做衣康酸的代谢物。然后，衣康酸刺激铁死亡抵抗机制，使肿瘤细胞抵抗铁死亡细胞死亡，从而对免疫治疗无反应。

衣康酸是由肿瘤微环境中的巨噬细胞产生的，这意味着巨噬细胞与肿瘤细胞之间通过SLC13A3存在有害的串扰。

在与Shaomeng Wang博士及其团队的合作下，研究人员创建了SLC13A3的结构模型，以筛选和鉴定一种潜在的抑制剂SLC13A3i，它可以阻止肿瘤细胞吸收itaconate并逆转对铁死亡的抵抗。他们在小鼠身上测试了这种抑制剂作为单一疗法和与免疫检查点抑制剂联合使用。SLC13A3抑制剂单独逆转小鼠对铁死亡的抵抗并治疗癌症。结合起来，这两种抑制剂阻断了肿瘤的进展，并增强了小鼠免疫治疗的有效性。

“我们的研究表明，SLC13A3在塑造肿瘤细胞的命运和基于免疫的癌症治疗的有效性方面起着关键作用。SLC13A3是开发临床适用的SLC13A3抑制剂的有希望的靶点，可以使基于免疫的治疗对更多患者更有效，”Zou说。

 

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