Nature子刊新技术：迫使脑癌细胞显示免疫系统攻击的目标

华盛顿医科大学的研究人员已经发现了一种可能的方法，可以使胶质母细胞瘤细胞对不同类型的免疫疗法变得脆弱。他们在实验室的细胞中展示了这种策略，迫使脑癌细胞显示免疫系统攻击的目标。他们的研究发表在《自然遗传学》杂志上。

　　

即使采用最先进的治疗方法，胶质母细胞瘤（一种侵袭性脑癌）患者在确诊后通常存活不到两年。用最新的免疫疗法治疗这种癌症的努力一直没有成功，可能是因为胶质母细胞瘤细胞几乎没有免疫系统攻击的自然目标。

在一项基于细胞的研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们迫使胶质母细胞瘤细胞显示免疫系统靶标，这可能使它们对免疫细胞可见，并且对免疫疗法变得脆弱。该策略包括两种药物的组合，每种药物都已获得fda批准用于治疗不同的癌症。

这项研究发表在《自然遗传学》杂志的网络版上。

“对于肿瘤不能自然产生免疫治疗靶点的患者，我们发现有一种方法可以诱导它们的产生，”共同资深作者Ting Wang博士说，他是华盛顿大学医学院遗传学系主任。“换句话说，当没有目标时，我们可以创造一个。这是一种设计针对癌症的精准治疗方法的新方法。我们希望在不久的将来，我们将能够进入临床试验，免疫疗法可以与这种策略相结合，为那些非常难以治疗的癌症患者提供新的治疗方法。”

为了制造针对癌细胞的免疫靶点，Ting Wang专注于基因组中被称为转座因子的DNA片段。Wang说，近年来，转座因子在癌症中已经成为一把双刃剑。他的工作表明，转座因子在导致肿瘤发展的过程中发挥了作用，即使它们呈现出可能被利用来创造新的癌症治疗策略的脆弱性。

在这项研究中，Wang的团队利用了一个事实，即转座因子可以自然地导致肿瘤大量产生肿瘤特有的随机蛋白质，而这些蛋白质不存在于正常细胞中。这些不寻常的蛋白质被称为肿瘤抗原或新抗原，可能成为免疫疗法的目标，如检查点抑制剂、抗体、疫苗和基因工程T细胞疗法。

即便如此，一些肿瘤，包括胶质母细胞瘤，很少有由转座因子自然产生的免疫靶点。为了解决这个问题，Wang和他的同事们，包括共同资深作者Albert H. Kim， MD, PhD, August A. Busch Jr.神经外科教授，已经展示了如何有针对性地迫使转座因子在通常缺乏它们的胶质母细胞瘤细胞上产生免疫系统靶点。

研究人员使用了两种药物的组合来影响所谓的表观基因组，表观基因组控制细胞中哪些基因被激活以及在多大程度上被激活。当用这两种表观遗传治疗药物治疗时，胶质母细胞瘤细胞中紧密堆积的DNA分子展开，触发转座因子开始制造可用于靶向癌细胞的不寻常蛋白质。这两种药物分别是地西他滨（decitabine），被批准用于治疗骨髓增生异常综合征（一组血癌）；还有panobinostat，它被批准用于治疗多发性骨髓瘤，一种白细胞癌。

在对人体进行研究之前，研究人员正在寻找针对表观遗传疗法的方法，以便仅诱导肿瘤细胞产生新抗原。在这项新研究中，研究人员警告说，正常细胞在暴露于这两种药物时也会产生靶标。王和金说，即使正常细胞不像胶质母细胞瘤细胞那样产生那么多的新抗原，如果正常细胞也产生这些靶标，就有产生不良副作用的风险。

在正在进行的工作中，Wang和Kim正在研究如何使用CRISPR分子编辑技术来诱导癌细胞中基因组的特定部分，从而从人类中常见的转座因子中产生相同的新抗原。这种策略可以给许多病人的肿瘤——甚至是不同的癌症类型——提供相同的靶点，这些靶点可以对相同的免疫疗法产生反应，同时保留健康细胞。然后有多种可能的方法来追求这样一个共同的目标，包括检查点抑制剂、疫苗、工程化抗体和工程化T细胞。

“免疫疗法已经彻底改变了一些特定癌症的治疗，比如黑色素瘤，”Kim说，他在巴恩斯犹太医院和华盛顿医学院的Siteman癌症中心治疗患者，同时也是那里的脑肿瘤中心主任。“相比之下，胶质母细胞瘤的进展缓慢，因为这种肿瘤对最新的治疗策略有很大的抵抗力。但随着免疫疗法和表观遗传疗法的最新进展，我希望我们正走在胶质母细胞瘤治疗类似变革的正确道路上。”