梁毅课题组揭示SOD1病理突变体H46R和G85R纤维激活细胞铁死亡并诱发家族遗传型ALS新机制

　　

　　11月1日，Science子刊Science Advances在线发表武汉大学生命科学学院、武汉大学泰康生命医学中心梁毅教授课题组的最新研究成果。论文题为“Amyloid fibril structures and ferroptosis activation induced by ALS-causing SOD1 mutations”(《ALS致病蛋白质SOD1突变诱导的淀粉样纤维结构和铁死亡激活机制》)。武汉大学生命科学学院博士后王利强、中国科学院生物与化学交叉研究中心博士研究生马烨阳和武汉大学生命科学学院2023级博士研究生张沐雅为论文的共同第一作者，梁毅教授和中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪教授为通讯作者。

　　该研究首次在原子水平上解析了铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）病理突变体H46R和G85R淀粉样纤维的高分辨率冷冻电镜结构（3.11 ?和2.97 ?），揭示了H46R和G85R淀粉样纤维对神经细胞铁死亡激活调控并诱发家族遗传型肌萎缩侧索硬化症（ALS）新机制，为发展新的针对SOD1突变体纤维的ALS治疗药物奠定了基础。此外，通过激光共聚焦显微和免疫印迹等方法，该研究团队还发现，与野生型SOD1纤维相比，这些突变体纤维具有更强的诱导细胞内源SOD1聚集和线粒体功能紊乱的能力，显著激活受谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调节的神经细胞铁死亡。

　　该研究首次揭示了H46R纤维、G85R纤维和野生型SOD1纤维之间的结构差异，在原子水平上揭示了SOD1病理突变体H46R和G85R淀粉样纤维激活细胞铁死亡的机制，证明金属离子结合区域的两种病理突变都能够破坏SOD1纤维中重要的相互作用（例如盐桥），使得这些病理突变体纤维结构形成了彼此类似但又完全不同于野生型SOD1纤维的构象，突显了具有相似功能的SOD1病理突变体可能表现出相似的纤维结构的重要性，并使得发展新的针对SOD1突变体纤维及其激活的铁死亡的ALS治疗药物成为可能，具有重要的科学意义。

SOD1病理突变体H46R和G85R的纤维结构具有相似的仅由C端片段组成的纤维核心，与在N端和C端间形成了稳定盐桥作用的野生型纤维结构大不相同

SOD1病理突变体H46R和G85R的纤维种子具有更强的诱导细胞内源SOD1聚集（“模板折叠”）的能力

SOD1病理突变体H46R和G85R的纤维种子显著激活受GPX4调节的神经细胞铁死亡

　　该研究工作得到了国家自然科学基金、武汉大学泰康生命医学中心科研经费、深圳市科技创新委员会科技计划和中国博士后科学基金等的支持，也得到了武汉大学科研公共服务条件平台冷冻电镜机组的大力支持。武汉大学土木建筑工程学院王正直教授、深圳市人民医院神经内科邹良玉教授等参与了该项研究，武汉大学科研公共服务条件平台冷冻电镜机组特聘高级工程师李丹阳和实验员李香凝在数据收集工作中提供了重要协助。

　　论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado8499