研究：癌症免疫疗法怎样在一些患者中引起心脏炎症

　　

一些接受免疫检查点抑制剂（一种癌症免疫疗法）治疗的患者会患上一种危险的心脏炎症——心肌炎。由麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和麻省总医院（MGH）的医生和科学家领导的研究人员现在已经发现了这种炎症的免疫基础。麻省总医院是布莱根医疗保健系统的创始成员之一。研究小组发现心脏中特定类型的免疫细胞和基质细胞的变化是心肌炎的基础，并确定了血液中的因素，这些因素可能表明患者的心肌炎是否可能导致死亡。

该结果发表在《自然》杂志上，来自严重免疫治疗并发症（SIC）服务和临床转化研究工作，是最早的转化发现之一。该研究工作位于麻省总医院癌症中心，包括Broad研究人员，于2017年启动，是北美首个此类项目，专注于改善对免疫治疗严重并发症的诊断、治疗和理解——这些并发症几乎可以影响到每个器官系统。该团队将心肌炎作为他们的第一个研究项目之一，因为尽管心肌炎是免疫检查点抑制剂（ICIs）的罕见并发症之一，但它是最致命的。

重要的是，这些发现提供了心脏免疫反应与肿瘤免疫反应不同的第一个证据，表明靶向治疗可能能够解决心肌炎，同时允许患者继续接受可能挽救生命的抗肿瘤免疫治疗。研究结果还强调了可能的治疗靶点，支持了最近在MGH开展的一项正在进行的临床试验的基本原理，该试验正在测试一种治疗这种心脏炎症的药物。

在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者中，大约有1%（美国每年有2000多人）会患上心肌炎，而在联合使用某些免疫治疗药物的患者中，这一数字上升到近2%。心肌炎在50%的病例中会导致心律失常和心力衰竭等危险的心脏事件，尽管目前有治疗方法，但约三分之一的患者会死于心肌炎。此外，用于其他形式心肌炎（如病毒性心肌炎）的治疗和支持性护理方法对这种类型的心肌炎不起作用。

Broad研究所的成员、MGH的Krantz家族癌症研究和免疫学和炎症疾病中心的研究员兼哈佛医学院的医学助理教授也是该研究的共同资深作者 Alexandra-Chloé Villani说：“我们现在没有很好的解决方案来帮助这些患者，所以我们尽一切努力关闭免疫系统，逆转心肌炎，但这是一种不精确的方法，有其自身的风险。”“我们的研究结果提供了更详细的心脏状况，并为改善患者护理提供了有趣的新方法。”                  

“免疫检查点抑制剂引起的心肌炎是我们临床的主要障碍，”共同资深作者Kerry Reynolds说，他是MGH住院肿瘤学临床主任，SIC服务主任，哈佛医学院医学助理教授。“这项研究改变了游戏规则，为揭示这些并发症的根源铺平了道路。我们非常感谢与我们合作的每一位患者，所有参与他们临床护理的人，以及我们实验室的杰出团队，他们使这项研究成为可能。”

“这项工作为测试免疫检查点抑制剂引起的心肌炎的更有针对性的治疗方法提供了生物学基础。“这篇论文是向前迈出的重要一步，因为我们需要提高对这种毒性的理解，这将导致改善的结果，”共同资深作者Tomas Neilan说，他是哈佛医学院医学副教授、心血管肿瘤学项目主任和麻省总医院心血管成像研究中心联合主任。

好处与风险

在美国，大约三分之一的癌症患者有资格接受被称为免疫检查点抑制剂（ICIs）的革命性药物，这是免疫治疗类药物的一部分，可以解除人体免疫系统的刹车，从而对抗癌症。

随着每年越来越多的患者接受ICI治疗，严重并发症的威胁和如何管理它们的挑战正在增加。2020年，美国有超过23万名患者接受了ICIs治疗，自那以后，这一数字可能还在增长，因为FDA已经批准了这些药物的80多种适应症。大多数服用一种或多种ICI药物的患者会出现至少一种形式的毒性，根据所给药物的不同，10%到50%以上的患者会出现严重的并发症。即使停止治疗，并发症也很难停止或逆转，患者在单次服用后可能会出现危及生命的器官炎症。医生目前没有有效的靶向治疗方法，所以他们经常不得不停止抗肿瘤治疗或使用大量的类固醇——这也有其不希望的副作用，如降低ICI抗肿瘤治疗的疗效。

免疫治疗最可怕的并发症之一，检查点心肌炎对患者来说比其他原因引起的心肌炎更危险，原因尚不清楚。“自从我们在不到十年前第一次看到检查点心肌炎以来，它在很大程度上是一个黑盒子，”共同第一作者Daniel Zlotoff说，他是MGH的心脏病专家和医学助理，也是维拉尼实验室的博士后。“直到现在，我们才开始回答基本的生物学问题，我们希望这将阐明最佳治疗方法，使其更容易忍受，并改善患者的预后。”

患者和研究参与者Carol Jensen谈到她选择参加这项研究工作时说：“我是一名教育工作者，我相信教育。我总是说，如果我的经历可以教育别人，我愿意在纽约的一分钟内再做一次。”Carol因乳腺癌诊断和相关的免疫治疗，于2019年来到MGH的SIC服务中心，在患上心肌炎后，她在那里住了两周。“对于我所受到的照顾，我给与最高评价。希望我将来不需要它——我感觉很好，没有长期影响——但我意识到，外面有其他人需要这类护理，甚至是一部分，我很高兴分享我的经验，给未来的护理提供信息。”

在这项新研究中，研究人员收集了在接受ICI治疗期间患有心肌炎并同意参与研究的个体的血液，以及一些配对的心脏和肿瘤组织。当患者在SIC服务中心接受诊断程序时，或者在他们死于疾病后，样本被采集并迅速送到实验室，研究小组在那里进行单细胞RNA测序分析，以及显微镜、蛋白质组学分析和t细胞受体测序，以确定参与驱动和维持与心肌炎相关的炎症过程的细胞。

研究小组在患者的心脏组织中观察到一些分子途径的上调，都是有助于招募和保留参与炎症的免疫细胞的。他们还发现了几种免疫细胞亚群的丰度增加——由特异性细胞毒性T细胞、传统树突状细胞（cDC）和炎性成纤维细胞组成的某些细胞群丰度增加——这些细胞也在活动性疾病患者的心脏中一起被发现。在血液中，他们发现浆细胞样树突状细胞、cDC和B系细胞减少，其他单核吞噬细胞数量增加。

该团队还分析了T细胞受体，这是一种独特的蛋白质复合物，可以结合并对抗原做出反应。受影响的心脏组织中丰富的T细胞受体与肿瘤中看到的T细胞受体不同，这一结果与其他研究人员的发现不同——他们认为患者心脏和肿瘤中的免疫反应是相同的。研究小组也没有发现T细胞受体识别α-肌球蛋白的证据，而α-肌球蛋白此前被报道为心肌炎检查点驱动的关键抗原。这些结果表明，在受影响的心脏组织中最丰富的T细胞受体识别未确定的抗原。在未来的工作中，研究人员希望确定在心脏和肿瘤中起作用的特定抗原，并辨别它们是正常蛋白质、突变肿瘤蛋白质、外来颗粒（如病毒）还是一些新的东西。

“因为肿瘤和心脏的反应是不同的，这让我们有希望有一天我们能把两者分开治疗，”共同第一作者Steven Blum说，他是MGH的肿瘤学家，也是维拉尼实验室的博士后。“我们特别感谢那些愿意参与的患者。最终，这是病人能给研究的最大礼物。”研究人员承认，只有在Dejan Juric领导的快速尸检项目的MGH和Broad成员以及医院的病理团队，特别是James Stone的重要贡献下，这个结果才有可能出现。

血液中T细胞亚型的模式也表明哪些人更容易患上心肌炎，这表明有一天，基于血液的测量可以用来标记风险增加的患者，应该密切监测或完全避免免疫治疗。他们还发现外周血中起源于心脏的T细胞与疾病的严重程度有关。这一发现为开发一种诊断性血液测试打开了大门，这种测试可以取代对疑似患有心肌炎的患者进行侵入性心脏活检。

这项工作也为MGH正在进行的一项临床试验（ATRIUM, NCT05335928）提供了支持，该试验探索使用一种关节炎药物abataccept来控制这些患者的心肌炎。Reynolds说：“我们总是希望患者得到更好的治疗结果，但我们需要临床试验的确凿证据，证明如何在保持抗肿瘤反应的同时解决炎症。”“这些细胞图谱有助于指导我们在临床试验中应该研究什么。”

通过治疗和研究不同器官系统的并发症，研究人员希望找到不同的和共同的机制，可以揭示影响这些患者身体不同部位的不良事件，通常是同时发生的。研究人员还在努力联合其他机构，这些机构有共同的目标，即改善免疫疗法和癌症患者护理，并为其他地方的类似努力提供指导。“重要的是要记住，免疫治疗药物是神奇的救命药物，病人不应该害怕它们。”“我们只需要让它们更好地发挥作用，这样我们就可以最大限度地提高它们的抗肿瘤治疗效果，同时最大限度地降低不良事件的风险。”