Nature：某些大肠杆菌如何导致结肠癌

　　

结肠癌是全球第三大常见的癌症。令人担忧的是，结肠癌的发病率正在上升，尤其是在年轻人中。新证据表明，肠道微生物群中的某些细菌会促进结肠癌的发展，其具体机制仍不清楚。

其中一种疑似促癌的细菌是pks+大肠杆菌，它会产生一种名为colibactin的基因毒素。这种毒素能够结合并破坏人类DNA，导致突变，进而增加患癌风险。在结肠癌患者中，这些细菌及其诱导的突变明显增多。

近日，比利时VIB炎症研究中心和VIB-VUB结构生物学中心的研究人员阐明了pks+大肠杆菌如何到达并破坏肠壁，从而促进癌症发展。这项研究成果于2024年11月6日发表在《Nature》杂志上，揭示了一种可能降低癌症风险的新方法。

研究团队发现，这些细菌在自由游动状态和附着于肠上皮模式之间切换。这种附着是通过特定的细菌菌毛实现的，菌毛是细菌表面的细长蛋白纤维，其末端的粘附素（adhesin）能够与肠上皮细胞上的受体的结合。

共同一作、VIB炎症研究中心的Maude Jans表示：“我们发现，这种菌毛结合会显著增加结肠肿瘤的数量、大小和侵袭性。”

VIB炎症研究中心的Lars Vereecke教授表示：“我们的实验表明，pks+大肠杆菌与肠上皮细胞的结合可被视为结肠癌发展过程中的一个关键步骤。我们发现，通过干扰这些细菌的附着机制，可以极大地抑制肿瘤发展。”他是本文的资深作者。

研究人员鉴定出介导菌毛与肠上皮细胞结合的粘附素：FimH和FmlH。他们假设，这些粘附素的结合会让细菌在上皮细胞附近产生毒素colibactin，进而导致DNA损伤和癌症发展。

正如预期的那样，研究人员表明，在去除粘附素后，细菌就不再有能力传递colibactin并导致DNA损伤。

“根据这些结果，我们测试了一种治疗方法，通过阻断这些细菌粘附素的结合来防止细菌附着。值得注意的是，我们可以在临床前模型中大幅抑制DNA损伤和肿瘤进展，” Jans谈道。“这种治疗方法很有前景，因为它针对有害的大肠杆菌，而不像抗生素那样影响有益的细菌。”

研究人员还强调，西方生活方式会使我们的肠壁更容易被有害细菌侵袭，包括pks+大肠杆菌。

他们还发现，一些被批准作为益生菌的大肠杆菌菌株携带pks基因，但在实验室中并不会导致癌症风险增加。

共同资深作者、VIB-VUB结构生物学中心的Han Remaut教授表示：“我们的研究表明，这些菌株确实能够产生毒素colibactin，而且它们表达FimH和FmlH粘附素。事实证明，这些菌株带有FimH变体，结合能力不强，导致colibactin无法到达目标。”

不过，只需几个突变就足以恢复这些菌株的FimH超强结合和基因毒性，这表明需要重新考虑将它们视为益生菌是否合适。