CAR-T细胞治疗肝细胞癌增强版

　　

为了提高嵌合抗原受体T （CAR-T）细胞治疗肝细胞癌（HCC）的疗效，最近的一项研究发现了CD39表达在调节CAR-T细胞功能中的关键作用。由一组科学家进行的这项研究调查了CD39调节对CAR-T细胞的影响，假设CD39的最佳水平可以提高这些细胞对抗HCC的治疗潜力。该研究结合了体外和体内实验，包括使用皮下HCC小鼠模型，证明中等CD39表达水平的CAR-T细胞比高或低CD39表达水平的CAR-T细胞具有更好的抗肿瘤活性。此外，该研究探索了使用小分子抑制剂mdivi-1来调节CD39的表达，揭示了与CD39敲低结合时的协同效应，显著增强了抗肿瘤反应。

研究开始于分离和培养原代人T淋巴细胞，随后用编码CD39 CAR结构的慢病毒载体进行转导。然后，研究人员系统地评估了这些修饰的CAR-T细胞在不同条件下的细胞毒性、增殖和细胞因子分泌。值得注意的是，该研究发现，通过敲低shRNA降低CD39的表达会损害CAR-T细胞的细胞毒性和增殖，但也会减少细胞凋亡，提示CD39在CAR-T细胞功能中的复杂作用。相反，用mdivi-1处理CAR-T细胞增加了CD39中间表达细胞的频率，增强了细胞因子的分泌、增殖和细胞毒性，尽管代价是增加了衰竭和凋亡。

研究人员进一步探索了mdivi-1与CD39敲低在CAR-T细胞中的协同作用潜力，证明这种方法可以显著提高CAR-T细胞在HCC类器官模型中的抗肿瘤活性。联合策略导致CAR-T细胞CD39浸润增加，IFN-γ分泌增加，表明更有效的抗肿瘤反应。这在肝癌异种移植小鼠模型中得到了进一步验证，与其他治疗组相比，shCD39-CAR-T细胞与mdivi-1的结合导致肿瘤生长更慢，CD39-CAR-T细胞的肿瘤浸润更大。

这项研究的发现为CD39在肝癌CAR-T细胞治疗中的作用提供了有价值的见解。通过证明适度的CD39表达与最佳的CAR-T细胞功能相关，该研究为开发微调CAR-T细胞中CD39水平以提高其抗HCC疗效的策略提供了理论依据。该研究还强调了使用小分子调节剂如mdivi-1增强CAR-T细胞功能的潜力，为改善HCC的细胞免疫治疗提供了一条有希望的途径。尽管这项研究的结果很有希望，但作者承认需要进一步的研究来充分了解起作用的机制，并将这些发现转化为临床应用。