复杂生物系统建模新方法

麻省理工学院工程师的新模型可以帮助研究人员从基因组数据和其他庞大的数据集中收集见解。

　　

在过去的二十年里，新技术帮助科学家们生成了大量的生物数据。基因组学、转录组学、蛋白质组学和细胞术的大规模实验可以从给定的细胞或多细胞系统中产生大量数据。

然而，理解这些信息并不总是那么容易。在试图分析复杂的系统时尤其如此，例如当免疫系统遇到外来病原体时发生的级联相互作用。

麻省理工学院的生物工程师现在开发了一种新的计算方法，可以从这些数据集中提取有用的信息。利用他们的新技术，他们表明他们可以揭示一系列相互作用，这些相互作用决定了免疫系统如何对结核病疫苗接种和随后的感染作出反应。

福特大学生物工程系、生物学和化学工程系的工程学教授Douglas Lauffenburger说，这一策略可能对疫苗开发者和研究任何复杂生物系统的研究人员有用。

这项新研究的资深作者Lauffenburger说：“我们已经建立了一个计算模型框架，可以预测高度复杂系统中扰动的影响，包括多个尺度和许多不同类型的成分。”

前麻省理工学院博士后、现多伦多大学助理教授Shu Wang和匹兹堡大学医学院教授JoAnne Flynn实验室的研究经理Amy Myers是这项工作的一篇新论文的主要作者，该论文今天发表在《细胞系统》（Cell Systems）杂志上。

复杂系统建模

在研究免疫系统等复杂的生物系统时，科学家可以提取许多不同类型的数据。细胞基因组测序告诉他们细胞携带哪些基因变异，而分析信使RNA转录本告诉他们在给定细胞中表达哪些基因。利用蛋白质组学，研究人员可以测量细胞或生物系统中发现的蛋白质，而细胞术使他们能够量化存在的无数细胞类型。

使用诸如机器学习之类的计算方法，科学家可以使用这些数据来训练模型，以便根据一组给定的输入预测特定的输出——例如，一种疫苗是否会产生强大的免疫反应。但是，这种类型的建模并没有揭示在输入和输出之间发生的任何步骤。

Lauffenburger说：“这种人工智能方法对临床医学非常有用，但对理解生物学不是很有用，因为通常你对输入和输出之间发生的一切都感兴趣。从投入中产生产出的机制是什么？”

为了创建能够识别复杂生物系统内部运作的模型，研究人员转向了一种被称为概率图形网络的模型。这些模型将每个测量变量表示为一个节点，生成每个节点如何与其他节点连接的地图。

概率图网络通常用于语音识别和计算机视觉等应用，但在生物学中尚未得到广泛应用。

Lauffenburger的实验室之前已经使用这种类型的模型来分析细胞内信号通路，这只需要分析一种数据。为了使这种方法能够同时分析许多数据集，研究人员应用了一种数学技术，可以过滤掉变量之间不直接相互影响的任何相关性。这种被称为“图形套索”的技术，是对机器学习模型中常用的方法的一种改编，用于去除可能由噪声引起的结果。

Lauffenburger说：“一般来说，基于关联的网络模型可能出现的一个问题是，所有事物似乎都受到其他事物的影响，所以你必须弄清楚如何剥离最基本的相互作用。使用概率图形网络框架，人们可以真正归结为最有可能是直接的事情，并排除最有可能是间接的事情。”

疫苗接种机制

为了测试他们的建模方法，研究人员使用了来自结核病疫苗研究的数据。这种疫苗被称为卡介苗，是牛分枝杆菌的减毒形式。它在许多结核病常见但并不总是有效的国家使用，而且它的保护作用可能随着时间的推移而减弱。

为了开发更有效的结核病保护，研究人员一直在测试静脉注射或吸入卡介苗是否会比注射卡介苗产生更好的免疫反应。这些在动物身上进行的研究发现，静脉注射疫苗的效果要好得多。在麻省理工学院的研究中，Lauffenburger和他的同事试图发现这种成功背后的机制。

研究人员在这项研究中检查的数据包括大约200个变量的测量，包括细胞因子、抗体和不同类型的免疫细胞的水平，来自大约30只动物。

这些测量分别在接种疫苗前、接种疫苗后和结核感染后进行。通过使用他们的新建模方法分析数据，麻省理工学院的团队能够确定产生强烈免疫反应所需的步骤。他们发现，疫苗刺激T细胞的一个子集，产生一种细胞因子，激活一组B细胞，产生针对细菌的抗体。

“就像路线图或地铁地图一样，你可以找到真正最重要的路径。尽管免疫系统中的许多其他东西都在以这样或那样的方式改变，但它们确实偏离了关键路径，并没有那么重要，”Lauffenburger说。

然后，研究人员使用该模型来预测特定的破坏，例如抑制免疫细胞的子集，将如何影响系统。该模型预测，如果B细胞几乎被消灭，对疫苗反应的影响很小，实验表明预测是正确的。

疫苗开发人员可以使用这种建模方法来预测他们的疫苗可能具有的效果，并在人体测试之前进行调整以改进它们。Lauffenburger的实验室现在正在使用这个模型来研究疟疾疫苗的机制，这种疫苗在过去几年里已经给肯尼亚、加纳和马拉维的儿童接种了。

他的实验室也在使用这种类型的模型来研究肿瘤微环境，其中包含许多类型的免疫细胞和癌细胞，希望预测肿瘤对不同治疗的反应。

这项研究是由国家过敏和传染病研究所资助的。