发现一种新途径，解释了MRSA的高水平抗生素耐药性

研究人员在MRSA中发现了一种新的细胞分裂途径，使其能够对β-内酰胺类抗生素产生高水平的耐药性，这标志着对这些“超级细菌”的持久性有了重要的了解。

　　

了解MRSA的耐药性：一种新的细胞分裂途径揭示了这种危险的病原体是如何避开抗生素的，从而推进了我们与超级细菌的斗争。

MRSA和抗生素耐药性

抗生素对现代医学的贡献不容低估。它们显著降低了与疾病相关的死亡率，并史无前例地延长了人类的寿命。

不幸的是，抗生素的广泛且往往不负责任的使用导致抗生素耐药细菌激增，由于抗生素介导的非耐药微生物群的损失，它们能够在富含抗生素的环境中生存。“超级细菌”被定义为同时对多种抗生素产生耐药性的致病菌株，其起源是一个重大的公共卫生问题。

例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）由革兰氏阳性细菌组成，可引起几种潜在致命的呼吸道感染。传统上，金黄色葡萄球菌感染用β-内酰胺类抗生素治疗。

随着时间的推移，病原体对β-内酰胺酶产生了耐药性，这导致了甲氧西林的引入，甲氧西林是一种类似青霉素的抑制细胞分裂的抗生素，作为一种治疗选择。MRSA流行率的上升影响了甲氧西林治疗，目前与疾病相关的死亡率从15%到60%不等。

先前的观察已经将MRSA病原体的甲氧西林耐药性与获得编码青霉素结合蛋白2a （PBP2a）的非天然mecA基因联系起来。然而，PBP2a保护先前对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）免受β-内酰胺作用的机制尚不清楚。

关于研究

本研究利用多种不同的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株来阐明其克服甲氧西林对转肽酶衍生的细胞分裂的抑制能力的机制。

实验程序包括培养野生型（SH1000）、低耐药MRSA （SH1000 mecA+）和高耐药临床MRSA (COL；甲氧西林浓度分别为0、25 μg/ml和50 μg/ml。随后使用高分辨率原子力显微镜（AFM）来阐明肽聚糖（PG）结构随不同药物负荷和耐药组合的变化。

然后使用诱变技术产生基因上独特的等基因金黄色葡萄球菌菌株，其PBP1， PBP2， PBP2a和诱导性元件的组合不同。这些实验使研究人员能够在不同的甲氧西林浓度下识别不同的细胞分裂途径，并阐明可能绕过传统β-内酰胺酶作用的替代细胞分裂过程。

研究结果

甲氧西林从野生型到高耐药MRSA的进展分为两个步骤。首先，PBP2a的获得绕过了天然PBP2的转肽酶活性。随后，rpoB基因（细菌聚合酶的一个亚基，能够进行核苷酸复制和细胞分裂）的突变阻止MRSA对PBP1的需要，从而否定了甲氧西林作用的功能途径。

这些突变对rpoB和rpoC至关重要；然而，它们也可以在相关基因中发现，如rel、clpXP、gdpP、pde2和lytH。以前的研究已经确定了这些突变，但未能阐明它们的相关性。

目前的研究将这些突变归类为“增强因子突变”，通过触发独立于PBP1转肽酶活性的细胞分裂途径，从而使MRSA的耐药性增加到50 μg/ml以上，从而阻止甲氧西林抑制PBP1的能力。

PBP2a与甲氧西林或其他β-内酰胺类抗生素的结合亲和力较差。虽然PBP2a不能完全取代对天然PBP2或PBP1的需求，但它可以与这些分子形成二聚体，增强其活性并防止抗生素介导的失活。

结论

目前的研究确定了染色体错义“增强剂”突变参与调节细胞生理学，允许同质的高水平抗生素耐药性。这些基因不同于先前已知的减少抗生素耐药性的辅助基因。总之，这些发现表明遗传和环境因素的结合有助于高水平MRSA菌株的产生。

细菌获得非天然突变PBP2基因，称为PBP2a，使低水平的抗生素耐药性。这种耐药性是通过降低药物结合效率和与天然PBP2和PBP1形成二聚体来实现的，从而增强了它们在抗生素胁迫下的活性。

一小部分细菌种群可能随后在rpoB和类似的复制相关基因中发生增强因子突变。这些突变消除了PBP1对细胞分裂的要求，即使在高抗生素浓度下也允许细菌生长。

当高浓度的甲氧西林成功地消灭了野生甚至低耐药性的MRSA菌株时，剩余的具有增强剂突变的幸存者将迅速成为金黄色葡萄球菌的优势菌株，最终导致全球MRSA危机。“通过串联研究这些过程，我们可以了解细菌细胞周期的基本机制，并揭示控制抗生素耐药性的方法。”