生酮饮食使肠道菌群产生βHB 减轻神经炎症并减轻多发性硬化症症状

饮食对自身免疫性疾病有广泛的影响，包括多发性硬化症（MS）、炎症性肠病和类风湿性关节炎，但其机制尚不清楚。这项研究提供了证据，揭示酮类饮食如何减轻神经炎症，减轻小鼠多发性硬化症状，为补充剂治疗多发性硬化和其他自体免疫病提供证据。

　　

长期以来，科学家们一直怀疑酮类饮食可能能够平静过度活跃的免疫系统，并帮助一些患有多发性硬化症等疾病的人。现在，加州大学旧金山分校的科学家发现，酮类饮食可以使肠道及其微生物产生两种因素，从而减轻小鼠的多发性硬化症症状，研究报告发表在11月4日的《Cell Reports》。生酮饮食严格限制富含碳水化合物的食物，如面包、意大利面、水果和糖，但允许无限制地摄入脂肪。没有碳水化合物作为燃料，身体就会分解脂肪，产生一种叫做酮体的化合物。酮体为细胞燃烧提供能量，也可以改变免疫系统。

如果这项研究适用于人类，它将为用补充剂治疗多发性硬化症和其他自身免疫性疾病指明一条新途径。

背景

饮食对自身免疫性疾病有广泛的影响，包括多发性硬化症（MS）、炎症性肠病和类风湿性关节炎，但其机制尚不清楚。食用高脂肪、低碳水化合物生酮饮食（KD）可改善人类和小鼠的多发性硬化症相关症状。生酮饮食是由宿主代谢向脂质氧化的代谢转变所定义的，导致循环中酮类β-羟基丁酸酯（βHB）和乙酰乙酸酯（AcAc）浓度升高——AcAc和βHB对免疫细胞有广泛的影响，可抑制炎性体激活，改变巨噬细胞代谢，促进T细胞功能，以及其他免疫调节作用，在饮食诱导的宿主代谢物变化和免疫系统之间提供直接联系。

生酮饮食还可以通过改变定植在胃肠道（GI）中的数万亿微生物（肠道微生物群）和/或它们的总基因组和代谢活动（肠道微生物群）间接塑造免疫系统。生酮饮食诱导的人类和小鼠肠道微生物群的变化导致肠道免疫激活降低，部分原因是由于βHB的直接抗菌特性。

研究

此前Peter Turnbaugh的研究已经证明，当肠道分泌βHB时，βHB会抵消免疫激活。这促使当时在实验室工作的博士后Margaret Alexander博士研究这种化合物是否能缓解多发性硬化症小鼠模型的症状。研究人员发现，一种高脂生酮饮食能够以微生物依赖的方式挽救多发性硬化症的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型；产生更多β-羟基丁酸酯（βHB，生酮饮食的代谢物）的小鼠，其疾病的严重程度较轻；膳食中添加单一的βHB也可挽救EAE；而无法在肠道中产生βHB的转基因小鼠喂食酮类食物则使症状更严重，移植βHB型肠道菌群后可提供保护作用。

作者还确定了肠道产生βHB形成的微生物群落保护EAE疾病的途径——βHB促使肠道细菌产生一种称为吲哚乳酸（ILA）的代谢物，阻断了T辅助性17免疫细胞的激活，而T辅助性17免疫细胞参与了多发性硬化症和其他自身免疫性疾病。他们从喂食生酮饮食的小鼠中鉴定并分离出一种有免疫调节作用的鼠乳杆菌 L. murinus ，该菌株及其代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）足以降低免疫激活，改善EAE表型。这些结果为治疗操作提供了新的靶点，并为探索宿主和微生物代谢之间的机制联系以响应明确的饮食扰动奠定了基础。

研究表明，饮食通过改变宿主代谢改变肠道微生物群的免疫调节潜力，强调采用更综合的方法来研究饮食-宿主-微生物群相互作用的效用。贝尼奥夫微生物医学中心的Peter Turnbaugh博士说：“真正令人兴奋的是，我们发现我们可以通过让这些小鼠吃补充这些化合物的饮食来保护它们免受炎症性疾病的侵害。”但是，补充方法仍需要在自身免疫性疾病患者中进行测试。“现在最大的问题是，将其转化到实际的患者能有多大作用。”“但我认为，这些结果为开发一种更容易接受的替代方案提供了希望，而不是要求他们坚持具有挑战性的限制性饮食。”

研究方法

为了找出βHB如何影响肠道微生物群，研究小组从三组小鼠——这三组小鼠分别喂食酮类饮食、高脂肪饮食或βHB补充高脂肪饮食——的肠道中分离出细菌。然后，他们在免疫试验中筛选了每组不同微生物的代谢产物，并确定饮食的积极作用来自乳杆菌属的一种成员：L. murinus。另外两种技术，基因组测序和质谱分析，证实了他们发现的鼠乳杆菌产生吲哚乳酸，这种乳酸已知会影响免疫系统。最后，研究人员用ILA或L. murinus治疗多发性硬化症小鼠，它们的症状得到改善。