新辅助靶点TLR9激动剂联合PD-1抗体 55%的3期黑色素瘤得到控制

　　

根据匹兹堡大学、UPMC Hillman癌症中心和美国国家癌症研究所（NCI）领导的一项单组2期临床试验的结果，在手术前使用新型药物vidutolmod和PD-1检查点抑制剂nivolumab治疗，55%的3期皮肤黑色素瘤患者的肿瘤得到控制。该研究结果发表在《Cancer Cell》杂志上，支持了vidutolimod用于治疗皮肤黑色素瘤的开发，并提供了重要的见解，可以推进该药物用于其他癌症的研究。

Vidutolimod靶向TLR9模式识别受体——TLR9是一种蛋白质，在启动针对外来威胁的先天免疫反应中起着关键作用。由于靶向TLR9药物（激动）具有增强免疫的作用，通常被纳入药物和疫苗中，但对于它们如何与其他癌症疗法联合起作用却知之甚少。Vidutolimod尚未获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。

在这项2期临床试验中，31名高风险3期可切除黑色素瘤患者在手术前接受了7次Vidutolimod注射和3轮静脉注射纳武单抗（抗PD-1）。手术后，他们继续每四周注射一次这两种药物，持续一年。

术前治疗后，55%的患者反应良好，手术标本中存活的肿瘤细胞不到10%，此前的研究表明，这是黑色素瘤患者长期生存的一个很好的预测指标。另外45%的患者有部分（10-50%的肿瘤存活）或无反应（>50%的肿瘤存活）。在联合治疗有效率最高的患者中，两年无复发生存率和无转移生存率分别为88%和94%。

当研究人员将高反应患者的肿瘤和血液与无反应患者的肿瘤和血液进行比较时，他们发现前者的浆细胞样树突状细胞（pDCs）和骨髓细胞比后者丰富。pDCs增强了T细胞消灭肿瘤的能力。骨髓细胞可以抑制肿瘤中的免疫反应，但可以通过多种药物（包括TLR激动剂）来增强癌症免疫治疗。在单独接受纳武单抗（抗PD-1）治疗的患者中，pDCs和髓样细胞通常都不富集，因此这些观察结果表明，vidutolmod以一种独特的方式刺激抗肿瘤免疫。

在Fred Hutch癌症中心的Amanda Paulovich医学博士领导的实验中，作为NCI临床蛋白质组学肿瘤分析联盟的一部分，研究人员使用了一种称为质谱法的技术，表明大多数接受vidutolmod和纳武单抗治疗的患者具有更高水平的关键免疫相关蛋白，这表明TLR9激活的独特特征是药物活性的基础。

皮特医学院和UPMC Hillman的副教授Diwakar Davar医学博士表示：“这是迄今为止第一个也是唯一一个在新辅助治疗中测试纳武单抗和实验性药物维托利莫的新组合的临床试验。令人兴奋的是，我们看到了55%的反应率，这与目前批准的免疫治疗组合相当。”

“对于任何药物，重要的是能够测量蛋白质或标记物，表明药物是否起作用，这就是所谓的药效学反应，”“这就像当你给汽车加油时，汽油表就会上升，表明你的油箱是满的。在这项工作之前，我们没有TLR9激动剂和其他先天性激动剂的药效学参数，因此确定与TLR9给药相关的蛋白质特征是一个关键发现。”

研究小组还分析了患者的肠道微生物群。值得注意的是，根据许多其他研究，肿瘤缩小最多的患者有更高水平的革兰氏阴性细菌，这种细菌通常与抗PD-1治疗的反应无关。

“我们的数据表明，肠道微生物组调节癌症免疫治疗反应的机制可能因具体治疗而异，”国家癌症研究所综合癌症免疫学实验室主任Hassane Zarour说。“这些新发现强调了肠道微生物组在癌症免疫治疗中的作用的复杂性和环境依赖性，并促使正在进行的研究来证实这一观察结果。”

Checkmate制药公司（现为Regeneron制药公司所有）为临床试验提供了资金支持。这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01 CA257265, P50 CA254865, R01 CA222203， U01CA268806和U01CA271407），黑色素瘤研究基金会突破联盟团队科学奖和Visium空间FFPE挑战奖的支持。