纳米药物“三重”放大STING通路增强肿瘤免疫疗法的新策略

　　

2024年10月23日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室王坚成团队在国际著名期刊Advanced Healthcare Materials在线刊登了基于调控STING通路改善肿瘤免疫治疗的最新研究成果“Enhanced Tumor Immunotherapy by Triple Amplification Effects of Nanomedicine on the STING Signaling Pathway in Dendritic Cells”（纳米药物通过“三重”放大树突状细胞内STING信号通路增强肿瘤免疫治疗）。

活化的树突状细胞（DC）可以识别、处理肿瘤抗原并将其呈递给T细胞，从而产生强大的适应性免疫反应。然而，大多数实体瘤及其免疫抑制肿瘤微环境（TME）可以抑制肿瘤相关DC（TADCs）的成熟和激活，导致免疫系统激活能力不足。据报道，机体固有的cGAS-STING先天免疫信号通路在DC激活、促进抗原呈递和T细胞介导的免疫反应激活中起着至关重要的作用。第二信使2′，3′-环鸟苷一磷酸腺苷一磷酸（cGAMP）可激活STING并诱导产生I型干扰素，促进DC成熟并介导T细胞交叉启动以实现抗肿瘤免疫的显著激活。然而，cGAMP在临床试验中的实际疗效受到其不稳定性、细胞渗透性差、清除速度快等因素的限制。此外，细胞内cGAMP结合的STING会从内质网（ER）转移到高尔基体，然后转移到溶酶体进行降解，减弱了STING通路的激活效应。因此，探索一种可有效同时促进STING活化和抑制STING降解的双重功能纳米药物递送策略对于增强抗肿瘤免疫反应疗效具有重要潜力。

为了协同增强STING通路的激活并防止STING降解，本研究提出了一种cGAMP、镧离子（La3+）和PTPN6 siRNA的“三合一”纳米药物（IAHA-LaP/siPTPN6 NPs），以实现强有力的抗肿瘤免疫治疗。如示意图所示，siPTPN6和cGAMP被磷酸镧（LaP）-siRNA/cGAMP共沉淀作为核心包裹，接枝阿仑膦酸和N-（3-氨基丙基）咪唑（API）的透明质酸聚合物（IAHA）作为外壳，共同组装形成一体化的纳米药物。疏水性API（pKa≈6.5）在生理环境（pH 7.4）中提供疏水力增强了核壳相互作用。在细胞内，酸性微环境响应的LaP纳米颗粒解散和API质子化，有利于共同促进纳米颗粒解散、内体逃逸和药物释放，从而发挥 “三重”STING通路激活。本研究结果证实了（1）释放的La3+通过促进STING、TBK1、IRF3和NF-κB p65的磷酸化，显著增强了cGAMP介导的STING激活效应；（2）纳米药物递送的siPTPN6实现了DCs内SHP-1蛋白的有效下调（~70%），同时进一步上调了STING和NF-κB p65的磷酸化蛋白，并显著增加了STING蛋白的K63连接的泛素化，诱导了STING通路的级联放大；（3）纳米药物激活的NF-κB通路，反过来阻止了细胞内cGAMP结合的STING从ER到高尔基体再到溶酶体中的降解作用。基于此，该纳米药物显著增强DC成熟和促炎因子的分泌，有效抑制小鼠体内原发性肿瘤生长，增加肿瘤引流淋巴结中成熟DC的百分比，促进TME中的M2/M1表型重极化，并显著促进了CD8+T细胞在肿瘤的浸润，同时诱导了全身抗肿瘤免疫，并产生长期抗肿瘤记忆，可有效预防远端肿瘤的生长。该纳米药物为实现强有力的抗肿瘤免疫治疗效应提供一个有前景的载药平台新策略。

纳米载药体系构建及其“三重”放大DCs中STING信号效应机制示意图

北京大学药学院王坚成教授为本文的通讯作者，北京大学博士研究生王向宇、博士后闫仪为本文的共同第一作者。团队成员郭晓茹、卢安、姜临霞、朱元军老师、石玉杰老师和刘晓岩老师为该研究做出了重要贡献。天然药物及仿生药物全国重点实验室仪器平台和北京大学医学部医药卫生分析中心的各位老师为该研究提供了重要帮助。

王向宇博士、闫仪博士

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一单位。该项研究得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、宁波市科技计划项目及北京大学优秀人才等项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adhm.202403143

通讯作者简介

王坚成，北京大学博雅特聘教授，药学院药剂学系博士生导师，天然药物及仿生药物全国重点实验室PI，教育部长江学者特聘教授，科技部中青年科技创新领军人才、教育部新世纪优秀人才。现任北京大学科研部副部长兼医学部科研处处长，北京大学宁波海洋药物研究院副院长，中国药学会核酸药物专业委员会副主任委员，中国药学会药剂专业委员会委员，北京药学会药剂专业委员会主任委员。长期关注生物大分子给药系统研究，尤其是核酸药物递送系统的创新研究。已在Nat Communication、ACS Nano、Adv Science、Biomaterials、J Control Release等国际权威学术杂志发表高水平论文100余篇，获新药证书1项，临床批件2件，主编教材《现代药剂学》、主译书籍《纳米粒药物输送系统》。主持承担siRNA递送相关研究的国家自然科学基金5项，主持国家重点研发计划项目、国家重大新药创制研发技术平台等国家级和省部级项目5项。

天然药物及仿生药物全国重点实验室