线粒体遗传学揭示ALS的风险和保护

　　

利用测序技术，研究人员将线粒体DNA中的51个突变与肌萎缩侧索硬化症（ALS）联系起来。肌萎缩侧索硬化症是一种无法治愈的退行性神经系统疾病，会导致肌肉萎缩和瘫痪。其中13个突变增加了患ALS的风险，38个具有保护作用。这项研究表明，这些突变可能对未来的ALS测试和研究很重要。

关于这项研究的一篇文章发表在《Muscle & Nerve》杂志上。

值得一提的是，为细胞提供能量的细胞器线粒体有自己的DNA (mtDNA)，它完全遗传自母亲。mtDNA的突变可以引起几种疾病，几乎所有这些疾病都会影响神经肌肉过程。

研究人员分析了1965名ALS患者和2547名非ALS对照组的基因组。ALS患者基因组由纽约基因组中心的ALS联盟提供，该联盟是一个由来自几个国家45个机构的临床医生、基础科学家、遗传学家和计算生物学家组成的网络，他们将全基因组测序和功能基因组学应用于ALS的研究。

“我们注意到，我们的研究是第一个将线粒体基因组突变与ALS联系起来的研究。我们根据定量方法进行了一项有趣的分析。ALS很难获得大样本。我们的数据来自美国的患者，他们的祖先主要是白人。根据科学文献，ALS的发病率在白人中最高。在非洲血统的人群中，尽管发病率很低，但这种疾病通常以最严重的形式出现，即球型肌萎缩侧索硬化，”该文章的第一作者Marcelo Briones说。

布里奥内斯与美国宾夕法尼亚州立医学院的研究员James Broach共同通讯作者，强调了他们研究结果的重要性。宾夕法尼亚州立医学院研究员James Broach说：“我们并不是说这些突变导致了疾病，只是说它们是相关的，应该是诊断小组的一部分。在未来，它们可能对基因治疗研究有用。我们对数据非常严格，并使用了高统计显著性值。”

多学科

研究小组分析了mtDNA，这是独一无二的，因为它只遗传自母亲，而核DNA则遗传自父母双方。遗传因素是ALS病例的主要原因，只有10%是由于遗传缺陷。实际上，患者的神经元会退化或死亡，停止向肌肉“发送信息”。

在巴西，ALS的流行病学研究很少。该病的流行率估计为每年每10万居民0.9-1.5例。症状通常在55岁以后出现。

研究人员使用了一种被称为全基因组关联研究（GWAS）的方法来识别被称为单核苷酸变异（SNV）的小遗传变异。他们比较了SNV的频率，并得出结论，如果特定SNV在患者中比对照组明显更常见，则可能与ALS相关。

如上所述，13例SNV与ALS风险增加有关。它们分别位于HV1、HV2、HV3、RNR1、ND1、CO1、CO3、ND5、ND6和CYB 10个基因中。38个保护性突变分别位于HV1、HV2、HV3、RNR1、RNA2、ND1、ND2、CO2、ATP8、ATP6、CO3、ND3、ND4、ND5、ND6和CYB基因。所有SNV的p值均小于10-7（0.0000001）。

SNV与ALS风险增加相关的比值比大于1；保护性SNV的优势比小于1。比值比是流行病学中用于估计暴露人群发生事件的几率（概率）的统计参数。

p值（概率值）是采样结果因偶然性而获得的概率。p值越小，表明结果显著而非偶然的证据就越强。在生物学中，p值小于0.05被认为是显著的。

孟德尔遗传并不总是在ALS中观察到，其中核外遗传或细胞质遗传，特别是通过mtDNA突变，是常见的。这是该研究具有相关性的另一个原因。

“因为我们在寻找关联，我们使用GWAS建立了一个候选小组，作为任何对确定治疗目标感兴趣的人的起点。然后进行因果关系的研究，”联合国儿童基金会应用数学教授、该文章的合著者Fernando Antoneli说。