多磷酸盐在神经退行性疾病中的潜在作用

　　

密歇根大学（University of Michigan）领导的研究提供了令人信服的证据，可能会解开在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经退行性疾病中起作用的原纤维组成的一个根本谜团。这项新研究的资深作者Ursula Jakob说：“我们已经看到病人的大脑中有这些纤维结构很长时间了。但问题是这些原纤维有什么作用？它们在疾病中的作用是什么？最重要的是，如果它们是这些毁灭性疾病的罪魁祸首，我们能做些什么来消灭它们吗？”

尽管这项新发现并没有明确回答这些问题，但它可能为那些试图了解这些疾病在分子水平上如何起作用的研究人员提供了一块缺失的拼图。Jakob说，鉴于阿尔茨海默病治疗方案的缺乏，很明显，这种更深入的了解是必要的。

自2021年以来，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration）已经批准了三种治疗阿尔茨海默病的新药，但在此之前的17年里，尽管进行了数百次临床试验，但没有任何新的批准（即使是现在，也有100多种候选药物正在评估中）。

“考虑到所有这些不成功的临床试验，我们一定仍然错过了这个难题的一些重要部分，”密歇根大学分子、细胞和发育生物学教授Jakob说。“因此，如果我们想要治疗，更不用说消除这些可怕的疾病，我们和世界上许多其他人正在做的基础研究是至关重要的。”

神秘的密度

研究人员早就知道原纤维——由被称为淀粉样蛋白的看不见的小构件组装而成的微小卷须——与许多神经退行性疾病有关。但这些结构是如何在体内形成的，以及它们如何影响这些疾病的进展，这些重要的问题一直悬而未决。

随着科学家们引入新的工具和方法来更密切地探测原纤维结构，我们对原纤维的理解也在不断发展。其中一项创新被称为低温电子显微镜（cryo-EM）。

“这是一项非常复杂的技术，”Jakob说。“有了它，你可以非常详细地看到这些原纤维的样子。”

2020年，由剑桥研究人员领导的一个国际团队使用冷冻电镜技术在原纤维中发现了一个神秘的团块，这些原纤维是从患有多系统萎缩神经退行性疾病的患者身上恢复的。

尽管研究人员可以将原纤维的特征细化到构成更大蛋白质结构的单个氨基酸单位，但仍有一种未知的物质沿着原纤维的长度运行。

“它就在纤维的中间，他们不知道那是什么，”Jakob说。“他们称之为‘神秘密度’。”

现在，Jakob和她的同事们已经证明，一种被称为聚磷酸盐的无处不在的生物聚合物可能是这种神秘的密度。

研究小组在《PLOS Biology》杂志上发表了他们的研究结果。

新的科学，古老的分子

Jakob说，聚磷酸盐是一种存在于当今所有生物体内的分子，在漫长的进化过程中一直被生物体所使用。Jakob和其他科学家进行的实验室实验也认为它与几种神经退行性疾病有关。

例如，她的团队表明，聚磷酸盐有助于稳定原纤维，降低它们对实验室培养的神经元的破坏潜力。其他研究人员已经表明，老鼠大脑中多磷酸盐的含量随着年龄的增长而减少。

这些结果表明，多磷酸盐在保护人类免受神经退行性疾病方面可能很重要。然而，科学家们缺乏直接证据来证明这一点。

“你可以在试管里做很多事情，”Jakob说。“问题是哪些是真正与人体相关的。”

然而，人类的大脑是一个极其复杂的环境。科学家们还没有设计一个实验来清楚地阐明聚磷酸盐在其中的作用。

但由于早期的研究，科学家们确实获得了人类真实原纤维的精确3D结构。通过创建这些结构的计算机模型，Jakob和她的团队可以进行模拟，询问聚磷酸盐如何与纤维相互作用。他们发现它非常符合神秘的密度。

然后，他们进一步调整了原纤维的结构，改变了与神秘密度相邻的氨基酸。当他们测试这些纤维变体时，他们发现多磷酸盐不再与它们相关，也不再保护神经元免受原纤维的毒性。

Jakob说：“因为我们无法从患者来源的原纤维中提取多磷酸盐，这在技术上是不可能的，我们不能肯定地说它真的是神秘的密度。我们能说的是，我们有很好的证据表明，这种神秘的密度与聚磷酸盐相符。”

他们的研究提出了一种假设，即找到一种方法来维持大脑中适当的多磷酸盐水平，可能会减缓神经退行性疾病的进展。但证明这一点仍然需要大量的时间和金钱投入，Jakob说，在此过程中可能会有新的谜团需要解决。

“我想说，我们仍处于非常早期的阶段。直到最近，人们才发现这些原纤维中还有其他成分。这些成分可能发挥巨大作用，也可能根本不起作用。但只有当我们掌握了这一难题的各个部分，我们才有希望成功地对抗这些巨大的破坏性疾病。”